Výsledky fáze 1 klinické studie senolytické kombinace dasatinibu a kvercetinu u pacientů s Alzheimerovou chorobou: Spíše negativní zjištění
V časopise Neurotherapeutics byly zveřejněny výsledky fáze 1 klinické studie dobře známé senolytické kombinace dasatinibu a kvercetinu (D+Q) u pacientů s Alzheimerovou chorobou.
Navázání na předchozí rozsáhlou práci
Výzkumníci úvodem této studie diskutují vztah senescentních buněk k Alzheimerově chorobě a jejím souvisejícím patologiím; například senescentní buňky v mozku jsou spojeny s agregací proteinu tau [1] a senescentní astrocyty byly spojeny s Alzheimerovou chorobou [2]. Dasatinib a kvercetin jsou velmi dobře známé pro svou schopnost snižovat buněčnou senescenci a bylo prokázáno, že snižují jak tau [1], tak amyloid beta plaky [3] v myších modelech. Nicméně, myši přirozeně Alzheimerovou chorobou netrpí a bez testování na lidech není jasné, jak moc by senolytika mohla pomoci proti této nemoci u lidí.
Tato skupina již dříve provedla studii proveditelnosti s použitím D+Q u lidí s Alzheimerovou chorobou, přičemž zjistila, že dasatinib úspěšně pronikl do mozku a byl dobře snášen [4]. Zde navazují na tuto studii s další prací, jejímž cílem je vyvinout standardizovaný systém analýzy biomarkerů, aby se zjistilo, zda jsou senescentní buňky v této populaci skutečně účinně odstraňovány, čímž se otevírá cesta pro studie fáze 2.
Převážně negativní výsledky
Tato studie zahrnovala pouze pět osob ve věku 70 až 82 let, které byly v raném stadiu klinické Alzheimerovy choroby a dostávaly 100 miligramů dasatinibu a 1 gram kvercetinu v přerušovaném režimu po dobu tří měsíců.
Fractalkin, zánětlivý chemokin, se zdál být v plazmě zvýšen léčbou D+Q, ačkoli tento výsledek nebyl po korekci na vícenásobná srovnání považován za statisticky významný, stejně jako žádné jiné. Analýza metabolitů v moči rovněž neprokázala žádné statisticky významné změny. To bylo pravděpodobně způsobeno nízkým počtem účastníků v této studii. Výzkumníci odhadli, že pokud by byl zvažován pouze jeden faktor SASP (jako například zánětlivý biomarker IL-6), bylo by do budoucí studie nutné zahrnout pouze 25 účastníků, aby se získaly statisticky významné výsledky.
Bohužel, tento nedostatek statistické významnosti se týkal i markerů patologie AD. Výzkumníci zkoumali velké množství biomarkerů týkajících se tau a amyloidů a nenašli žádné statisticky významné změny. Jedna osoba s výraznější neurodegenerací než ostatní čtyři měla více dasatinibu přijato do mozku, což může být způsobeno sníženou funkcí hematoencefalické bariéry.
Rovnováha tuků (lipidom) v krvi byla D+Q poněkud ovlivněna. Fosfatidylcholin, který tvoří lipoproteinové membrány a je obvykle přísně kontrolován, se po léčbě snížil o šestinu. Lysofosfatidylcholin, který je spojen se zánětem a buněčnou smrtí [5], se snížil o 24 %; tento výsledek byl blízko statistické významnosti. Nicméně žádné z lipidových tříd nebyly významně ovlivněny.
Celkový buněčný stres, měřený transkriptomickou analýzou, byl také poněkud ovlivněn. Z 19 genů souvisejících se zánětem v periferních mononukleárních buňkách (PBMCs) jich 7 bylo downregulováno, včetně IL8 a IL1β souvisejících s SASP.
Tato malá studie měla za cíl otestovat bezpečnost a nikdy neměla prokázat účinnost. Trvala pouze 12 týdnů, což pravděpodobně není dostatečně dlouhá doba pro modifikaci onemocnění; nicméně, absence jakéhokoli zřetelného signálu v amyloidních nebo tau biomarkerech může naznačovat, že tato konkrétní kombinace senolytik, pokud ne senolytika jako celek, může být nesprávným přístupem v boji proti Alzheimerově chorobě navzdory zdokumentované souvislosti v myších studiích.
S některými slibnými výsledky studií by větší a delší studie mohla být užitečná při ověřování účinnosti; zde, s tímto nedostatkem účinku na klíčové neurologické amyloidy, bude pravděpodobně pravý opak, a studie fáze 2 by pravděpodobně přinesla stejné převážně negativní výsledky. V konečném důsledku důkazy naznačují, že Alzheimerova choroba není onemocnění, které se spoléhá na senescenci k šíření, a pro zvládání této poruchy proteinové homeostázy budou pravděpodobně nutné zcela odlišné metody.
Literatura:
[1] Musi, N., Valentine, J. M., Sickora, K. R., Baeuerle, E., Thompson, C. S., Shen, Q., & Orr, M. E. (2018). Tau protein aggregation is associated with cellular senescence in the brain. Aging cell, 17(6), e12840.
[2] Bhat, R., Crowe, E. P., Bitto, A., Moh, M., Katsetos, C. D., Garcia, F. U., … & Torres, C. (2012). Astrocyte senescence as a component of Alzheimer’s disease.
[3] Zhang, P., Kishimoto, Y., Grammatikakis, I., Gottimukkala, K., Cutler, R. G., Zhang, S., … & Mattson, M. P. (2019). Senolytic therapy alleviates Aβ-associated oligodendrocyte progenitor cell senescence and cognitive deficits in an Alzheimer’s disease model. Nature neuroscience, 22(5), 719-728.
[4] Gonzales, M. M., Garbarino, V. R., Kautz, T. F., Palavicini, J. P., Lopez-Cruzan, M., Dehkordi, S. K., … & Orr, M. E. (2023). Senolytic therapy in mild Alzheimer’s disease: a phase 1 feasibility trial. Nature medicine, 29(10), 2481-2488.
[5] Chang, M. C., Lee, J. J., Chen, Y. J., Lin, S. I., Lin, L. D., Liou, E. J. W., … & Jeng, J. H. (2017). Lysophosphatidylcholine induces cytotoxicity/apoptosis and IL-8 production of human endothelial cells: Related mechanisms. Oncotarget, 8(63), 106177.