Průlom v léčbě Alzheimerovy choroby: Nanočástice zachycující amyloid beta
Vědci vytvořili uměle navržené nanostruktury, které se vážou na monomery a oligomery škodlivého proteinu amyloid beta (Aβ), čímž jim brání vstupu do neuronů a drasticky zvyšují přežití buněk in vitro [1].
Zabránit vstupu do buněk!
Předpokládá se, že chybně složené proteiny stojí za onemocněními, jako je Alzheimerova choroba a amyotrofická laterální skleróza (ALS). Nejsnáze rozpoznatelným znakem Alzheimerovy choroby je shlukování amyloidních plaků mezi mozkovými buňkami. Odstranění těchto plaků má však na onemocnění jen velmi omezený dopad.
V poslední době přibývá důkazů, že rozpustné fibrily Aβ v raném stadiu a oligomery, které mohou vstupovat do buněk, jsou škodlivější než plaky a jsou úžeji spojeny s kognitivním poklesem [2]. Navíc plaky mohou působit jako „záchytka“, která vytahuje škodlivé oligomery z oběhu [3]. Vědci se pokusili zacílit na tyto škodlivé proteiny pomocí protilátek, ale je zřejmé, že jsou zapotřebí nové, lepší chemické nástroje.
Nová studie z Northwestern University, publikovaná v časopise Journal of the American Chemical Society (ACS), zkoumá jeden takový nástroj: uměle navržené peptidové amfifily (TPA). Jedná se o molekuly, které se mohou samovolně shlukovat do dlouhých nanovláken procesem zvaným supramolekulární polymerizace. Některé TPA, jako například semaglutid, se již používají v terapiích.
Odvrácení smrti neuronů
Výzkumníci důmyslně zkombinovali několik stavebních bloků k vytvoření vlastních vláken navržených tak, aby se vázaly na Aβ. Tyto bloky zahrnovaly krátké řetězce aminokyselin (peptidy) a přírodní cukr zvaný trehalóza.
„Výhodou léků na bázi peptidů je, že se rozkládají na živiny,“ řekl Dr. Samuel I. Stupp, hlavní autor studie. „Molekuly v tomto novém terapeutickém konceptu se rozkládají na neškodné lipidy, aminokyseliny a cukry. To znamená méně nežádoucích vedlejších účinků.“
Vědci se domnívali, že trehalóza by mohla stabilizovat chybně složené proteiny, protože je známa jako proteinový chaperon, který dokáže chránit proteiny před chybným složením, denaturací a shlukováním [4].
„Trehalóza se přirozeně vyskytuje v rostlinách, houbách a hmyzu,“ řekla Zijun Gao, doktorandka v laboratoři Stuppa a první autorka článku. „Chrání je před měnícími se teplotami, zejména dehydratací a zamrznutím. Jiní zjistili, že trehalóza dokáže chránit mnoho biologických makromolekul, včetně proteinů. Proto jsme chtěli zjistit, zda ji můžeme použít ke stabilizaci chybně složených proteinů.“
K překvapení vědců trehalóza nanovlákna ve skutečnosti destabilizovala, čímž je učinila „metastabilními“ a náchylnějšími k vazbě na okolní molekuly, konkrétně na peptidy Aβ42, což je zvláště škodlivý podtyp. Namísto pouhého blokování procesu nanovlákna fyzicky zachytila peptidy Aβ42 tím, že je začlenila do své struktury.
„Nestabilní shluky molekul jsou velmi reaktivní,“ vysvětlil Stupp. „Chtějí interagovat s jinými molekulami a vázat se na ně. Kdyby byla nanovlákna stabilní, šťastně by ignorovala vše kolem sebe.“
Vědci společně kultivovali Aβ42 s lidskými neurony odvozenými z indukovaných pluripotentních kmenových buněk (iPSC). Pomocí fluorescenční mikroskopie zjistili, že v přítomnosti TPA se Aβ42 neakumulovala v neuronálních lysozomech, což přímo korelovalo s dramaticky zlepšeným přežitím neuronů a demonstrovalo, že zachycení blokovalo příjem Aβ42 do nich. Zatímco společná kultivace s Aβ42, ale bez TPA, způsobila odumření více než 60 % buněk, přítomnost TPA snížila úmrtnost buněk na úroveň zdravých kontrol.
„Naše studie zdůrazňuje vzrušující potenciál molekulárně navržených nanomateriálů k řešení základních příčin neurodegenerativních onemocnění,“ řekl Stupp. „Zachycením chybně složených proteinů naše léčba inhibuje tvorbu těchto vláken v raném stadiu. Krátká amyloidní vlákna v raném stadiu, která pronikají do neuronů, jsou považována za nejtoxičtější struktury. S další prací si myslíme, že by to mohlo významně oddálit progresi onemocnění.“
Mnoho dalších otázek
I když jsou tyto výsledky povzbudivé, zůstávají významné otázky. Zaprvé, je možné doručit TPA struktury, které by mohly být příliš velké na to, aby překročily hematoencefalickou bariéru, do centrálního nervového systému? Vědci naznačují, že jeden z příznaků Alzheimerovy choroby, zvýšená propustnost hematoencefalické bariéry, by mohl pomoci. Alternativně by mohla být použita intranasální cesta podání, která zcela obchází hematoencefalickou bariéru.
Zda by bylo nutné odstraňování konjugátů TPA-Aβ42 z mozku, a pokud ano, jak toho dosáhnout, je dalším potenciálním problémem. Konečně, studie nehodnotila účinky na extracelulární prostředí kromě blokování internalizace Aβ42 neurony. Zejména nebylo měřeno zánětlivé signalizace, markery extracelulární toxicity, narušení membrány nebo interakce s neneuronálními gliovými buňkami.
Vědci poznamenávají, že jejich vynález by mohl revolucionizovat léčbu Alzheimerovy choroby, zejména v raném stadiu, než se v neuronech nahromadí velké množství Aβ42. To zdůrazňuje potřebu časné diagnostiky Alzheimerovy choroby, což je žhavé téma výzkumu, ve kterém byly nedávno učiněny některé pokroky [5].
Literatura:
[1] Gao, Z., Qiu, R., Dave, D. R., Chandravanshi, P., Soares, G. P., Smith, C. S., … & Stupp, S. I. (2025). Supramolecular Copolymerization of Glycopeptide Amphiphiles and Amyloid Peptides Improves Neuron Survival. Journal of the American Chemical Society.
[2] Hermann, D., Both, M., Ebert, U., Gross, G., Schoemaker, H., Draguhn, A., … & Nimmrich, V. (2009). Synaptic transmission is impaired prior to plaque formation in amyloid precursor protein–overexpressing mice without altering behaviorally-correlated sharp wave–ripple complexes. Neuroscience, 162(4), 1081-1090.
[3] Fagan, A. M., Mintun, M. A., Mach, R. H., Lee, S. Y., Dence, C. S., Shah, A. R., … & Holtzman, D. M. (2006). Inverse relation between in vivo amyloid imaging load and cerebrospinal fluid Aβ42 in humans. Annals of neurology, 59(3), 512-519.
[4] Vinciguerra, D., Gelb, M. B., & Maynard, H. D. (2022). Synthesis and application of trehalose materials. Jacs Au, 2(7), 1561-1587.
[5] Palmqvist, S., Warmenhoven, N., Anastasi, F., Pilotto, A., Janelidze, S., Tideman, P., … & Hansson, O. (2025). Plasma phospho-tau217 for Alzheimer’s disease diagnosis in primary and secondary care using a fully automated platform. Nature Medicine, 1-8.