Kritická role proteinu p53 v délce života a prevenci rakoviny: Nové objevy mimo DNA-vazebnou doménu
Tumor-supresorový protein p53, kódovaný genem TP53, je považován za součást kompromisu mezi udržováním tkání a rizikem rakoviny, který přispívá k délce života druhu. Příliš velká aktivita p53 snižuje riziko rakoviny, ale zkracuje délku života, neboť je potlačena i údržba tkání. Příliš malá aktivita p53 prodlužuje délku života, ale zároveň zvyšuje riziko rakoviny – nakonec až do bodu, kdy zkrátí prodloužený život. Evoluce dosáhne určité rovnováhy pro každou danou niku, ale možná se můžeme poučit z jiných druhů, což by mohlo ovlivnit možné přístupy k regulaci rakoviny u našeho vlastního druhu.
Několik molekulárních mechanismů bylo uváděno jako regulující stárnutí a ovlivňující délku života – mnohé z nich byly spojeny s tumor-supresorovými aktivitami p53. V podmínkách nízkého nebo vysokého stresu se p53 váže na několik cílových genů a indukuje tumor-supresorové procesy, jako je oprava DNA, apoptóza a buněčná senescence. V kontextově závislém způsobu jeho mechanismus opravy DNA zvyšuje dlouhověkost, zatímco aberantní apoptóza a buněčná senescence urychlují stárnutí.
Nové poznatky o struktuře p53 a její souvislosti s dlouhověkostí
Studie korelace genotyp-fenotyp, které se snažily mapovat pozorované rozdíly v délce života napříč druhy na rozdíly v sekvenci a struktuře ortologu p53, se převážně zaměřovaly na DNA-vazebnou doménu (DBD). U blízce příbuzných ortologů p53 mají ty z dlouhověkých druhů unikátní mutace ve své DBD, o nichž se předpokládalo, že zlepšují jejich interaktom regulující dlouhověkost. Zbytky 180-192, které tvoří oblast L2 DBD v lidském p53, jsou nejvíce korelovány s dlouhověkostí.
Změny aminokyselin v ne-DNA-vazebných oblastech, jako jsou transaktivační (TAD), prolinem bohaté (PRD), regulační (REG) a tetramerizační (TET) domény, jsou z velké části neprozkoumány. K řešení tohoto problému vědci vyvinuli pracovní postup Relative Evolutionary Scoring (RES) k komplexnímu prozkoumání změn v celé struktuře p53 napříč organismy různých taxonomických řádů a pozorované průměrné délky života. Pomocí predikčního nástroje mutací Sorting Intolerant From Tolerant (SIFT) a výsledků z funkčních testů založených na kvasinkách charakterizovali účinek nalezených RES-predikovaných zbytků spojených s dlouhověkostí (RPLARs) na funkci p53 a tumor-supresorové dráhy.
Zjištění odhalují, že zatímco většina zbytků spojených s dlouhověkostí se nachází v DNA-vazebné doméně, kritické zbytky existují i v jiných doménách p53. Mutační funkční experimenty a predikce interakcí proteinů naznačují, že tyto zbytky mohou hrát životně důležitou roli ve stabilitě p53 a jeho interakcích s jinými proteiny zapojenými do indukce senescence. Tato práce rozšiřuje naše chápání mechanismů, které stojí za deregulovanou tumor-supresí p53 a její souvislostí s urychleným stárnutím.
Tento výzkum nám nabízí nový pohled na to, jak můžeme v budoucnu přistupovat k prevenci rakoviny a prodloužení zdravého života, a to studiem složitých vztahů mezi proteiny a stárnutím napříč různými druhy.
Odkaz na původní studii: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1012382