Chápání stárnutí: Proč je zásadní najít správný vědecký model
Co je stárnutí? Překvapivě na tuto otázku neexistuje jednotná odpověď. Odborníci v oboru se neshodují ani na základní definici stárnutí, natož na jeho primárních mechanismech [1]. Můžeme však vyléčit stárnutí, aniž bychom mu rozuměli? To je nepravděpodobné. Znalosti jsou nezbytné k zacílení základních příčin nemoci; jinak riskujeme, že se zaměříme pouze na její symptomy.
Proč je vědecký model tak důležitý?
Představme si, že bychom se snažili vyléčit COVID-19, aniž bychom věděli, že je způsoben virem. Pokusili bychom se snížit horečku, bolesti hlavy, nevolnost a kašel pacienta, což by sice trochu pomohlo. Povzbuzeni tímto malým pokrokem bychom neustále vylepšovali naše léčebné postupy a pravděpodobně bychom se tímto procesem zabývali navždy, bez jakýchkoli větších výsledků. Navíc bychom snadno mohli vytvořit dvanáct „charakteristických znaků COVIDu“, aniž bychom měli ponětí o infekci, a pokusit se použít tento „model“ k vývoji dalších léčebných postupů. Navrhla by umělá inteligence řízená analýza multi-omických dat konečnou léčbu COVID-19, tedy očkování, kdyby nemohla identifikovat virus za podmínek našeho myšlenkového experimentu? Ani to ne.
Jak bychom mohli přijít na myšlenku očkování? Pouze se základním vědeckým modelem infekčních onemocnění a imunity. COVID-19 lze nahradit jakoukoli autoimunitní nebo genetickou poruchou a zjistit, že ve většině případů je základní pochopení podkladového procesu nezbytné pro identifikaci mechanismů a vývoj léčby. Proč by stárnutí mělo být jiné?
Proto věřím, že naše cesta k vyléčení stárnutí ani nezačala a nezačne, dokud nezjistíme, co stárnutí je, nebo jinými slovy, nevytvoříme vědecký model. Jak lze takový model vybudovat?
Vytváření vědeckého modelu stárnutí
Většina výzkumníků se snaží vysvětlit stárnutí prostřednictvím jeho buněčných a molekulárních mechanismů. Biologické systémy jsou však neuvěřitelně složité a existuje tolik stupňů volnosti, že je možné vytvořit vnitřně nerozporný model stárnutí kolem prakticky jakéhokoli biologického procesu nebo náhodného genu v genomu. Testování takových modelů není jednoduché: například vyvrácení Harmanovy oxidační teorie stárnutí trvalo několik desetiletí. Máme čas testovat stovky dalších mechanistických modelů?
Lepším přístupem by bylo upřednostnit pochopení stárnutí jako ekologického jevu. Stárnutí se vyvinulo z nějakého důvodu, a jelikož „nic v biologii nedává smysl, kromě ve světle evoluce“, je tento přístup přísnější, což nám umožňuje vyřadit nesprávné teorie. Jen hrstka modelů se snaží vysvětlit evoluci stárnutí. Náš tým se domnívá, že všechny jsou chybné; jejich předpoklady jsou nerealistické a nikdo nenašel evolučně stabilní pleiotropní geny nebo základní fyziologické kompromisy, na nichž tyto teorie spočívají. Rovněž základní předpovědi těchto modelů neplatí. Navíc nedokážou vysvětlit zarážející ekologická pozorování, jako je korelace mezi dlouhověkostí a letem, extrémní dlouhověkost u rypošů lysých nebo obrovské rozdíly v délce života mezi kastami eusociálního hmyzu [2, 3].
V naší laboratoři vyvíjíme alternativní evoluční model, který se může stát novým vědeckým paradigmatem pro stárnutí a dláždit cestu k jeho vyléčení.
Dva typy modelů: Poškození vs. program
Zásadní je volba mezi modely zaměřenými na poškození a modely zaměřenými na program. Je stárnutí akumulací entropického poškození, nebo genetickým programem, který nás zabíjí? Tyto dvě alternativy se vzájemně vylučují a výběr té správné je klíčový pro návrh strategií proti stárnutí.
Pokud je stárnutí akumulací poškození, musíme toto poškození opravit. Pokud je stárnutí genetickým programem, musíme ho lokalizovat v našem genomu a vypnout ho. V prvním případě něco opravujeme; v druhém něco rozbíjíme. Jedná se o dva zásadně odlišné projekty, a pokud uděláme špatnou volbu, riskujeme, že promarníme všechen investovaný čas a zdroje.
V současné době většina vědců považuje stárnutí za proces akumulace poškození. Neexistují však žádné experimenty, které by prokazovaly, že stárnutí je výsledkem poškození. Programové modely dokážou racionalizovat všechny dosud provedené experimenty a pozorování. Proč si tedy vědci tak jistě myslí, že stárnutí není program? Protože mají pádné důvody se domnívat, že jím být nemůže.
Proti programovanému stárnutí existují dva ověřené argumenty:
- Není jasné, jaký evoluční účel by programované stárnutí mohlo sloužit.
- Pokud je stárnutí genetickým programem, měly by existovat geny, které ho provádějí. Mutace v těchto genech by měly zvířata učinit nestárnoucími, ale takové mutanty nepozorujeme.
Hypotéza kontroly patogenů
Zkráceně řečeno, vytvořili jsme model, který překonává tyto argumenty a podporuje názor, že programované stárnutí je evoluční adaptací [4].
Zaprvé, k čemu je stárnutí dobré? Představte si epidemii infekční nemoci v populaci zvířat. Tato nemoc nezabíjí, ale imunitní systém ji nedokáže odstranit, což vede k chronické infekci. Stále poškozuje organismus a narušuje jeho schopnost rozmnožovat se. Příklady takových chronických sterilizujících chorob u lidí zahrnují kapavku, syfilis, genitální opar a další pohlavně přenosné choroby. Zvíře infikované takovou nemocí je pro evoluci zbytečné; nemůže se rozmnožovat. Navíc může nakazit příbuzné, kteří žijí v blízkosti, což potenciálně poškozuje šíření jeho vlastních genů.
V takových případech se odstranění infikovaných jedinců může stát evolučně výhodným. Pravděpodobnost nákazy chronickou nemocí se s věkem zvyšuje. Proto se po určitém věku očekává, že většina jedinců bude infikována a tím škodlivá pro šíření vlastních genů. Evoluce mohla vyvinout mechanismy pro odstranění takových jedinců, využívající věk jako zástupnou proměnnou pro riziko infekce. Z tohoto pohledu se stárnutí mohlo vyvinout jako primitivní, ale univerzální imunitní mechanismus, chránící příbuzné před chronickými infekcemi, které se hromadí s věkem.
Zadruhé, proč jsou nestárnoucí mutanti tak vzácní? Takoví mutanti musí v zásadě existovat: zanedbatelně stárnoucí rypoši lysí sdílejí společné předky s jinými hlodavci. V určitém okamžiku během evoluce musela stárnoucí matka porodit téměř nesmrtelné mládě. Přesto je z nějakého důvodu stárnutí extrémně stabilní a takové případy jsou velmi vzácné.
Proč tomu tak je? Podívejme se na druhy, kde je stárnutí méně stabilní: eusociální hmyz. Královny mravenců, včel a termitů žijí mnohem déle než dělnice, což naznačuje, že program stárnutí je u těchto druhů plastický. Překvapivě, někteří paraziti umožňují infikovaným dělnicím stárnout tempem královen, téměř padesátkrát pomaleji [5]. Proč to paraziti dělají? Protože těží z toho, že jejich hostitelé žijí déle a pokračují v šíření potomstva parazita.
Pokud se stárnutí vyvinulo jako mechanismus kontroly nemocí, patogeny se mohly vyvinout způsoby, jak ho potlačit. V reakci na to hostitelé mohli vyvinout „bezpečnostní postroje“, které brání manipulaci se stárnutím ze strany patogenů. Ty by mohly zahrnovat propojení stárnutí s životně důležitými funkcemi, které by byly poškozeny, pokud by stárnutí bylo vypnuto. V důsledku toho by potlačení stárnutí, ať už patogeny, mutacemi nebo léčivy, mohlo organismus poškodit nebo dokonce zabít. Tyto evoluční stabilizátory mohou vysvětlit vzácnost nestárnoucích mutantů.
Hypotéza kontroly patogenů tak překonává klasické argumenty proti programovanému, adaptivnímu stárnutí, čímž odstraňuje klíčové důvody k přesvědčení, že poškození je primární příčinou stárnutí.
Na rozdíl od jiných modelů se hypotéza kontroly patogenů opírá o realistické a přímočaré předpoklady: existenci chronických sterilizujících epidemií a viskozity populace. Vysvětluje také záhadné fenotypy, které modely založené na poškození nezohledňují, jako je korelace mezi dlouhověkostí a letem, pomalé stárnutí u rypošů lysých, semelparita a délka života specifická pro kasty u eusociálního hmyzu [2].
Podle konvenčních epistemologických kritérií by měla být kontrola patogenů považována za hlavního kandidáta mezi modely stárnutí.
Praktické důsledky
Pokud je tento model správný, jaké důsledky má pro obor?
Hypotéza kontroly patogenů navrhuje, že stárnutí je funkční součástí imunity. Proto by se imunitní aspekty měly stát ústředním bodem výzkumu dlouhověkosti. V souladu s nedávnými objevy [6] může stárnutí zahrnovat mechanismus získání funkce, kde stárnoucí imunitní buňky poškozují tkáně.
Pokud je hypotéza kontroly patogenů správná, omlazení imunitního systému by mělo být první a nejdůležitější prioritou v našem úsilí o překonání stárnutí a smrti.
Literatura:
[1] Gladyshev VN, Anderson B, Barlit H, Barré B, Beck S, Behrouz B, Belsky DW, Chaix A, Chamoli M, Chen BH. Disagreement on foundational principles of biological aging. PNAS nexus. 2024;3(12):pgae499. [2] Lidsky PV, Yuan J, Rulison JM, Andino-Pavlovsky R. Is aging an inevitable characteristic of organic life or an evolutionary adaptation? Biochemistry (Moscow). 2022;87(12):1413-45. [3] Lidsky PV, Andino R. Could aging evolve as a pathogen control strategy? Trends in Ecology & Evolution. 2022;37(12):1046-57. [4] Lidsky PV, Andino R. Epidemics as an adaptive driving force determining lifespan setpoints. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2020;117(30):17937-48. [5] Beros S, Lenhart A, Scharf I, Negroni MA, Menzel F, Foitzik S. Extreme lifespan extension in tapeworm-infected ant workers. Royal Society Open Science. 2021;8(5):202118. [6] Yousefzadeh MJ, Flores RR, Zhu Y, Schmiechen ZC, Brooks RW, Trussoni CE, Cui Y, Angelini L, Lee K-A, McGowan SJ, Burrack AL, Wang D, Dong Q, Lu A, Sano T, O’Kelly RD, McGuckian CA, Kato JI, Bank MP, Wade EA, Pillai SPS, Klug J, Ladiges WC, Burd CE, Lewis SE, LaRusso NF, Vo NV, Wang Y, Kelley EE, Huard J, Stromnes IM, Robbins PD, Niedernhofer LJ. An aged immune system drives senescence and ageing of solid organs. Nature. 2021;594(7861):100-5. doi: 10.1038/s41586-021-03547-7.