Modifikace proteinů dlouhověkých zvířat by mohly prodloužit lidský život
Vědci ze Sagolova centra pro zdravé lidské dlouhověkosti na Bar-Ilanově univerzitě dosáhli pokroku v pátrání po příčinách, proč se u některých savců vyvinula mnohem delší a relativně zdravější délka života než u jiných. Skupina vedená renomovaným výzkumníkem stárnutí profesorem Haimem Cohenem nedávno publikovala článek v časopise Nature Communications, který zkoumá, jak určitý typ modifikace proteinů ovlivňuje dlouhověkost, a porovnává krátkověká zvířata s těmi, která mají delší životnost.
Výzkumníci se nyní snaží zjistit, zda některé z modifikací proteinů, které se vyvinuly u jiných dlouhověkých druhů, mají potenciál prodloužit lidský život a ovlivnit, jak naše těla reagují na stárnutí a nemoci.
Longevity.Technology: Studie Bar-Ilanovy univerzity, která analyzovala více než 100 různých druhů savců, se zaměřila na acetylaci – proces, při kterém se k proteinu připojí malá „značka“, která řídí jeho chování, podobně jako přepínač. Studie zkoumala roli acetylace při vyvažování buněčných procesů, jako je metabolismus a oprava DNA, s cílem prodloužit životnost, a naznačuje, že terapeutické strategie napodobující tyto evoluční změny by mohly být použity k cílení na nemoci související s věkem.
Zjištění také zpochybňují tradiční pohled na acetylaci jako na binární přepínač zapnuto/vypnuto a místo toho ji umisťují jako jemný systém regulačních „ovladačů“ formovaných přirozeným výběrem k optimalizaci dlouhověkosti. Setkali jsme se s profesorem Cohenem, abychom se dozvěděli více o studii – a o tom, kam směřuje dál.
Zatímco acetylace byla již dříve spojována s prodloužením života, zůstává z velké části neznámo, jak tento proces přímo reguluje stárnutí. Cohen, který je pravděpodobně nejznámější pro svůj výzkum proteinu SIRT6 spojeného s dlouhověkostí, popisuje acetylaci jako „skrytý biologický jazyk“, který buňky používají ke komunikaci a adaptaci na měnící se prostředí. Jeho tým, vedený počítačovou vědkyní, která se stala bioložkou, Sarit Feldman-Trabelsi, se snažil tento jazyk dekódovat z pohledu dlouhověkosti.
„Nejprve jsme museli zmapovat acetylom savců v naší studii – ale to bylo v podstatě technické cvičení, které vytvořilo dlouhý seznam asi 30 000 míst,“ říká Cohen. „Na naší práci je skutečně unikátní to, že jsme pak toto obrovské množství míst analyzovali, abychom zjistili, která se během evoluce změnila a umožnila některým druhům žít déle ve srovnání s jinými.“
Spojení acetylace s dlouhým životem
Analýzou dat acetylomu a proteomu u 107 druhů savců s různou délkou života studie použila výpočetní nástroj PHARAOH k systematické identifikaci acetylačních míst korelovaných s prodlouženou životností. Tento přístup odhalil několik stovek míst spojených s dlouhověkostí u každého druhu savce.
„Začali jsme s 30 000 místy a skončili jsme s přibližně 300 specificky souvisejícími s dlouhým životem,“ říká Cohen. „Pak jsme se podívali na dráhy, se kterými tato místa souvisejí, a našli jsme mnoho spojených s dráhami, o kterých víme, že jsou spojeny s dlouhověkostí – například oprava DNA, metabolismus a zánět. Naše zjištění naznačují, že některá z těchto acetylačních míst jemně dolaďují enzymovou aktivitu a proteinové interakce způsoby, které zmírňují poškození související s věkem.“
Studie dále odhalila roli acetylace v regulaci metabolismu. Některá místa spojená s dlouhověkostí korelovala se zvýšenou metabolickou flexibilitou, zatímco jiná souvisela s odolností vůči stresu. Práce také navrhuje model „acetylace plasticity“, kde dlouhověké druhy vyvažují fixní acetylaci na určitých místech s reverzibilní acetylací na jiných, čímž vytvářejí regulační hierarchii, která upřednostňuje stabilitu v kritických drahách a zároveň zachovává adaptabilitu v jiných.
Cohen uvádí, že práce jeho týmu také pomáhá vysvětlit „Petův paradox“, který v podstatě říká, že incidence rakoviny u menších savců znamená, že by pro savce mělo být relativně nemožné vyvinout velké rozměry a dlouhou životnost.
„Když se srovnám s myší, žiji 50krát déle a mám nejméně o 10 miliard více buněk, které se mohou stát nádory, tak jak je možné, že všichni neumíráme na rakovinu v raném věku?“ ptá se. „Odpověď je, že velcí savci se nějak vyvinuli, aby se s výzvou rakoviny vypořádali. V našich studiích jsme našli jediné acetylační místo, které se vyvinulo u lidí, ale ne u myší, a vedlo k trojnásobnému snížení tvorby nádorů u lidí, což možná poskytuje některé odpovědi na tento paradox.“
„Krádež“ z evoluce pro posílení lidské dlouhověkosti
Cohen v konečném důsledku naznačuje, že výzkum poskytuje potenciální plán pro zkoumání acetylace jako laditelného mechanismu prodloužení života, nabízejícího potenciál pro farmakologické intervence, které by napodobovaly evoluční strategie pro zdravé stárnutí a prodloužení života. Další fází pro výzkumníky je zjistit, zda lze cílit na místa nalezená u dlouhověkých savců s cílem prodloužit životnost a zdraví u krátkověkých druhů.
„Už jsme začali – vytvořili jsme myši, u kterých jsme změnili acetylační místo spojené s dlouhověkostí na lidské, takže teď uvidíme, co se s těmito myšmi stane, pokud jde o jejich délku života a zdraví,“ říká Cohen a dodává, že tým nyní zkoumá několik dalších směrů.
„U acetylace se nezastavujeme – existuje další modifikace proteinů zvaná fosforylace, s stovkami tisíc míst u savců. Je to tedy složitější oblast, ale tuto analýzu téměř dokončujeme a brzy budeme moci říci, která fosforylační místa souvisejí s dlouhověkostí.“
Nejzajímavější ze všeho je, že Cohen také prozrazuje, že jeho tým se již zabývá potenciálním lidským využitím svých zjištění u savců.
„Když se podíváte na evoluční strom, existuje několik zvířat, která žijí dlouho jako lidé – například velryby nebo sloni,“ říká. „To, co nyní hledáme, jsou acetylační místa, která se změnila u jiných dlouhověkých zvířat, ale která se během naší evoluce u lidí nestala. Chceme zjistit, zda můžeme ‚ukrást‘ to, co se stalo během evoluce, a zjistit, zda to můžeme použít k prodloužení lidského života.“