Transkripční faktor EB udržuje stresované buňky naživu a souvisí s buněčnou senescencí
Výzkumníci v časopise Aging Cell vysvětlili, jak transkripční faktor EB (TFEB) souvisí s buněčnou senescencí a udržuje stresované buňky při životě.
Inaktivován mTOR
Již dříve jsme informovali o vlivu TFEB na proteostázu a o jeho následných funkcích na proteinové chaperony. Tento nový výzkum se však zaměřuje na poněkud odlišný aspekt tohoto transkripčního faktoru: jeho vliv na lyzosomy, které tráví nepotřebné proteiny, a jeho roli v autofagii, procesu, při kterém buňky konzumují své vlastní organely jako součást údržby [1].
Předchozí práce zjistily, že mTOR ovlivňuje TFEB tím, že jej fosforyluje a inaktivuje v cytosolu buněk. Zvrácení tohoto procesu vede k aktivaci genové sítě, která mění funkci lyzosomů. Když je živin dostatek, aktivuje se mTOR; když je živin méně nebo když je lyzosom pod stresem, TFEB se aktivuje [1].
Výzkumníci si všimli zdokumentované zvláštnosti ve funkci a reakcích mTOR. Během senescence aktivuje složky SASP [2]. Nicméně stresy spojené se senescencí také inaktivují mTOR, čímž aktivují TFEB; to bylo navrženo jako důvod, proč senescentní buňky zůstávají naživu [3]. Tato práce proto byla provedena s cílem kodifikovat vztah mezi mTOR, TFEB, buněčnou senescencí a senzory oxidativního stresu.
Přežití bouře
Pro svůj první experiment výzkumníci chemicky indukovali senescenci v populaci lidských dermálních fibroblastů, které se běžně používají ve studiích senescence. Čtyřdenní podávání této toxické látky dvakrát denně vystavilo buňky značnému stresu („stresová fáze“), což vedlo k jejich senescenci o pět dní později.
Výzkumníci zjistili, že lyzosomy byly během stresové fáze vysoce aktivovány, ale v době, kdy se buňky staly plně senescentními, tato nadměrná aktivace ustala. Podobné výsledky byly zjištěny, když bylo k navození senescence buněk místo chemické látky použito ultrafialové záření.
Stresované buňky měly zjevné problémy s prováděním autofagie. Výzkumníci zjistili, že autofagický tok, měřítko tohoto udržovacího procesu, se snižuje, když jsou lyzosomy pod stresem. Odstranění stresorů umožňuje návrat správné autofagie, i když byly buňky přivedeny k senescenci.
Během stresové fáze se zjistilo, že TFEB se nachází v jádře, kde se aktivoval, zatímco mTOR byl deaktivován. Nicméně během senescence se TFEB nacházel inaktivní v cytosolu, pravděpodobně v důsledku účinků mTOR. Transkripční faktor, který umožnil těmto buňkám přežít do senescence, již nepotřeboval být aktivní, když byly skutečně senescentní.
Oba indikátory oxidativního stresu, AMPK a Akt, ovlivňují mTOR. Stejně jako TFEB, aktivace AMPK se zvýšila během stresové fáze, ale během senescence klesla. Akt naopak během stresu klesal a během senescence se zvyšoval. Tato zjištění se shodují s předchozími pracemi, které ukazují signalizační vztah mezi AMPK a Akt [4].
Více TFEB znamená více přežití a více senescence
Výzkumníci vytvořili buňky, které nadměrně exprimovaly TFEB. Ve srovnání s kontrolní skupinou více těchto buněk přežilo působení chemické látky, která je přivedla k senescenci, čímž se zabránilo mnohem většímu počtu úmrtí apoptózou. Nicméně navzdory zvýšené míře přežití tyto buňky progredovaly do senescence. Jak se očekávalo, deplece TFEB snížila schopnost buněk přežít.
Zásadní je, že se zdá, že neexistuje žádná skutečně přímá vazba mezi TFEB a senescencí, protože dráhy související se senescencí nebyly jeho deplecí ovlivněny. TFEB je mechanismus přežití buněk; skutečnost, že buňky přežijí a stanou se senescentními, nespadá do jeho biochemické působnosti.
Výzkumníci navrhují myšlenku, že inhibitory TFEB by mohly být použity jako pre-senolytika, což by způsobilo smrt stresovaných buněk namísto jejich přetrvávání a vylučování zánětlivého SASP. Vzhledem k účinkům TFEB na jiné buňky by však takový inhibitor musel být přesně cílený.
Literatura
[1] Napolitano, G., & Ballabio, A. (2016). TFEB at a glance. Journal of cell science, 129(13), 2475-2481.
[2] Carroll, B., Nelson, G., Rabanal-Ruiz, Y., Kucheryavenko, O., Dunhill-Turner, N. A., Chesterman, C. C., … & Korolchuk, V. I. (2017). Persistent mTORC1 signaling in cell senescence results from defects in amino acid and growth factor sensing. Journal of Cell Biology, 216(7), 1949-1957.
[3] Curnock, R., Yalci, K., Palmfeldt, J., Jäättelä, M., Liu, B., & Carroll, B. (2023). TFEB‐dependent lysosome biogenesis is required for senescence. The EMBO journal, 42(9), e111241.
[4] Zhao, Y., Hu, X., Liu, Y., Dong, S., Wen, Z., He, W., … & Shi, M. (2017). ROS signaling under metabolic stress: cross-talk between AMPK and AKT pathway. Molecular cancer, 16, 1-12.