Stárnoucí buňky, omlazení a regenerace svalů: Nový pohled na epigenetické hodiny
Stárnoucí buňky se s věkem hromadí a způsobují dysfunkci buněk a tkání. Jejich odstranění pomocí takzvané senolytické léčby prokázalo v předchozích studiích na zvířatech rychlé omlazení. První výsledky klinických studií na lidech jsou slibné. Nicméně, stárnoucí buňky mají i užitečné funkce, například při regeneraci po zranění a potlačování rakoviny, pokud jsou přítomny pouze krátkou dobu.
V nové studii se vědci zaměřili na změny v epigenetickém věku, které vznikají vlivem senolytické léčby ve staré a poškozené svalové tkáni. Zjistili, že odstranění stárnoucích buněk skutečně podporuje regeneraci u starých myší. Konkrétní použitý senolytikum inhibuje vazbu p53-MDM2, což je mechanismus, který není v souvislosti s odstraňováním stárnoucích buněk tak prozkoumaný jako inhibitory rodiny BCL2, ačkoliv je dobře známý v kontextu rakoviny.
Vědci dále zkoumali vliv stárnoucích buněk na takzvaný DNA metylační věk (DNAmAGE) in vivo. Zjistili, že poškození svalů u starých myší vedlo k zpomalení DNAmAGE až o 68 %. Použití senolytik po zotavení ze zranění toto zpomalení mírně, ale významně prohloubilo. Přibližně čtvrtina sledovaných CpG míst byla po zranění a následné regeneraci změněna bez ohledu na použití senolytik. Specifické změny v metylaci způsobené senolytiky zahrnovaly rozdílnou regulaci genů pro kolagen (Col), histon deacetylázy (Hdac), Hox geny a Wnt signální dráhu, což pravděpodobně přispělo k lepší regeneraci. Histologická analýza potvrdila změny v remodelaci extracelulární matrix, které odpovídaly nálezům v oblasti metylace po použití senolytik.
Zajímavé je, že u mladých myší měla regenerace bez použití senolytik opačný efekt a neměla tendenci ovlivňovat DNAmAGE, nebo ho mírně zrychlovala. Při porovnání mladých a starých myší po zotavení ze zranění bez senolytik pomocí integrace metylomu a transkriptomu vědci zjistili koordinovanější molekulární profil u mladých myší a rozdílnou regulaci genů, které hrají roli ve funkci svalových kmenových buněk, jako jsou Axin2, Egr1, Fzd4, Meg3 a Spry1.
Závěrem lze říci, že svalové zranění a stárnoucí buňky ovlivňují DNAmAGE a stárnutí samotné ovlivňuje transkriptomicko-metylomickou krajinu po obnově tkáně zprostředkované rezidentními kmenovými buňkami. Tato data mají význam pro pochopení plasticity svalů s přibývajícím věkem a pro vývoj terapií zaměřených na remodelaci kolagenu a odstranění stárnoucích buněk.
Odkaz na původní studii: https://doi.org/10.1111/acel.70068