Agregace proteinů v mozku a nové možnosti prevence neurodegenerativních onemocnění
Mnoho proteinů v těle má schopnost se nesprávně skládat nebo se jinak měnit tak, že vytvářejí agregáty – pevné shluky, které se srážejí z roztoku a narušují normální funkci buněk. Toto poškození může být přímé, nebo může vyplývat z okolní biochemie interakcí s agregáty, která generuje škodlivé molekuly, či být způsobeno nepřiměřenou zánětlivou reakcí na přítomnost proteinových agregátů. Velká část výzkumu proteinových agregátů se zaměřuje na stárnoucí mozek a neurodegenerativní stavy, které jsou z velké části charakterizovány tvorbou různých forem proteinových agregátů, jako je amyloid-β, tau protein a α-synuklein.
K zavedenému seznamu proteinových agregátů nedávno přibyl TDP-43, se svým vlastním onemocněním podobným Alzheimerově chorobě, nazvaným limbicko-predominantní encefalopatie související s TDP-43 (LATE). Jak výzkum agregace TDP-43 postupuje, stává se jasným, že jde o běžnou formu patologie, která je možná často chybně diagnostikována jako Alzheimerova choroba. Agregace TDP-43 je také důležitá u amyotrofické laterální sklerózy (ALS) a potenciálně i dalších onemocnění. Obecně lze očekávat přítomnost všech forem proteinových agregátů ve stárnoucím mozku; různé pojmenované stavy se rozvíjejí, když jeden nebo více těchto proteinových agregátů překročí práh potřebný k vyvolání zjevné patologie. Nicméně, i předtím způsobují škody. Agregaci proteinů je třeba považovat za formu poškození a vyvíjet terapie k její minimalizaci.
Nedávný výzkum se zaměřil na mechanismy, které by mohly zabránit agregaci TDP-43, proteinu klíčovému pro ALS. U zdravých buněk se TDP-43 nachází převážně rozpustný v buněčném jádře, ale u pacientů s ALS tvoří špatně rozpustné agregáty, které se hromadí mimo jádro, což vede ke ztrátě jeho funkce a nakonec ke smrti motorických neuronů.
Vědci vystavili buňky stresu, například zvýšením teploty nebo použitím chemické látky. V důsledku toho se část TDP-43 uvolnila z buněčného jádra do cytosolu, kde se hromadila v takzvaných stresových granulích. Tvorba těchto granulí je normální proces, který slouží buňce jako dočasný ochranný prostor pro proteiny. Pokud je však TDP-43 mutovaný, jak je tomu u mnoha pacientů s ALS, stresové granule přetrvávají, stále více tuhnou a nakonec poškozují neurony.
Vědci úspěšně zabránili TDP-43 opustit buněčné jádro pod stresem tím, že ho spojili s buněčnou „silniční asistencí“ – proteinem SUMO. Ten nasměroval TDP-43 k buněčnému „mechanikovi“, takzvaným jaderným tělískům (nuclear bodies). Výsledkem bylo, že TDP-43 zůstal rozpustný a jaderná tělíska zajistila, že škodlivé formy TDP-43 byly opraveny nebo rozloženy buněčným recyklačním systémem. Tím by se v první řadě zabránilo tvorbě nerozpustných proteinových agregátů, které poškozují nebo dokonce zabíjejí buňky. Výzkumný tým nyní hledá potenciální léčiva ve formě chemických sloučenin, které by SUMO a TDP-43 spojily.
Další studie ukázala, že připojení modifikátoru podobného ubikvitinu, SUMO2, lokalizuje TDP-43 v jaderných tělískách PML (promyelocytic leukemia protein) a omezuje jeho agregaci v reakci na proteotoxický stres. Využití této dráhy prostřednictvím cíleného přiblížení TDP-43 k PML spouští kaskádu SUMOylace a ubikvitinace, která chrání TDP-43 před stresem indukovanou nerozpustností. Ochranná funkce PML je zprostředkována ubikvitinací ve spojení s disagregační bílkovinou p97. Celkově tyto výsledky ukazují, že sítě SUMO-ubikvitin chrání buňky před nerozpustnými inkluzemi TDP-43 a navrhují funkční úpravu PML jako potenciální budoucí terapeutickou strategii proti agregaci proteinů.
Odkazy na původní studie: https://aktuelles.uni-frankfurt.de/english/neurodegenerative-disease-als-cellular-repair-system-could-prevent-protein-aggregation/ https://doi.org/10.1038/s41589-025-01886-4