Když mitochondrie pomáhají klonům: nová naděje pro boj s nemocemi stáří
Klonální hematopoéza (CH) je stav, kdy některé kmenové buňky krvetvorby získají mutace, díky nimž se rozmnožují rychleji než ostatní. Postupem času jejich potomci ovládnou velkou část krevního systému. Tento jev je u lidí mladších 40 let vzácný, ale s přibývajícím věkem se stává stále běžnějším – u osmdesátiletých se vyskytuje asi v polovině případů a téměř všichni lidé, kteří se dožijí stovky, jím trpí.
CH je spojována se zvýšeným rizikem vzniku krevních nádorů, kardiovaskulárních onemocnění a únavy imunitního systému. Mutace, které CH způsobují, často vedou ke zvýšené tvorbě myeloidních buněk (součást vrozené imunity) na úkor lymfocytů (B a T buněk, klíčových pro adaptivní imunitu). Výsledkem je imunitní systém, který sice vytváří silnější zánětlivé reakce, ale zároveň se hůře brání proti infekcím. Řada vědců se domnívá, že CH je jedním z hlavních faktorů stárnutí imunity a chronického zánětu, což jsou stavy, které významně omezují lidskou délku života.
Co odhalila nová studie?
V nové studii zveřejněné v prestižním časopise Nature Communications se vědci z Jacksonova laboratoře zaměřili na jednu z nejčastějších mutací spojených s CH – mutaci v genu DNMT3A, který je odpovědný za metylaci DNA (proces regulující aktivitu genů).
Využili myší model simulující stárnoucí prostředí kostní dřeně, kde byl snížen hladiny růstového faktoru IGF-1, důležitého pro udržení kmenových buněk. Do takto připravených myší transplantovali směs normálních buněk a buněk nesoucích mutaci DNMT3A. Mutované buňky v této konkurenci jasně zvítězily.
Hledání příčiny odhalilo překvapivý fakt: mutace zlepšila činnost mitochondrií – buněčných elektráren. Mutované buňky měly vyšší membránový potenciál mitochondrií, což značí efektivnější výrobu energie. Tento „superpohon“ dával mutovaným buňkám výhodu v růstu a přežití.
„Toto bylo opravdu nečekané,“ říká profesorka Jennifer Trowbridge, hlavní autorka studie. „Dosud jsme nevěděli, že by DNMT3A mohl ovlivňovat metabolismus nebo mitochondrie.“
Slabé místo supermutantů: MitoQ a metformin
Jenže jak se ukázalo, právě tato metabolická výhoda je zároveň Achillovou patou mutovaných buněk. Zvýšený membránový potenciál činí tyto buňky zranitelné vůči látkám, které zasahují dýchací řetězec v mitochondriích – například molekule MitoQ.
MitoQ je známý jako antioxidant, který podporuje činnost mitochondrií. V případě mutovaných buněk ale jeho nadměrná akumulace uvnitř mitochondrií naopak funkci potlačila a spustila programovanou buněčnou smrt. Polovina mutovaných buněk zahynula a zbylé začaly opět fungovat normálně. Zdravé (nemutované) buňky přitom na MitoQ reagovaly pozitivně: jejich mitochondrie se zlepšily a k žádnému poškození nedošlo.
Výzkum byl potvrzen i na lidských buňkách – i zde MitoQ snižovalo růstovou výhodu mutovaných buněk.
Podobného efektu dosáhli vědci i pomocí metforminu, známého léku na cukrovku, který je často zkoumán pro svůj potenciál zpomalovat stárnutí. Metformin inhibuje komplex I mitochondriálního dýchacího řetězce, čímž vytváří metabolický stres, který mutované buňky nesou hůře než buňky normální.
Co to znamená pro budoucnost?
Podle profesorky Trowbridge tento výzkum otevírá nové možnosti, jak zasáhnout proti změnám v krevních kmenových buňkách souvisejících se stárnutím a jak předcházet nemocem jako rakovina, cukrovka nebo srdeční choroby. Jelikož krevní buňky ovlivňují celý organismus, mohly by tyto intervence mít dalekosáhlý pozitivní dopad na zdraví ve stáří.
Zdroje:
- Elevated mitochondrial membrane potential is a therapeutic vulnerability in Dnmt3a-mutant clonal hematopoiesis – Nature Communications
- Age-related clonal hematopoiesis associated with adverse outcomes – New England Journal of Medicine
- Metformin reduces the competitive advantage of Dnmt3a R878H HSPCs – Nature