Stárnutí imunitních buněk brání obnově cév: nový objev přibližuje léčbu ucpaných tepen
Vědci publikovali v časopise Aging Cell přelomovou studii, která odhaluje souvislost mezi stárnutím makrofágů a neschopností těla vytvářet nové cévy – procesem známým jako angiogeneze. Tento objev by mohl vést k účinnější léčbě ucpaných tepen, které mohou způsobovat nejen infarkty a mrtvice, ale také tzv. periferní arteriální onemocnění (PAD). To postihuje až 113 milionů lidí po celém světě.
Proč je PAD tak závažné?
PAD je onemocnění, při kterém dochází k ucpávání cév na končetinách, což může vést ke špatnému prokrvení, bolestem, zánětům, a v krajních případech i k odumření tkáně (nekróze). Zatímco některé případy lze řešit chirurgicky, u starších pacientů bývá takový zákrok rizikový. Proto by bylo ideální, kdyby tělo dokázalo cévy obnovovat samo.
Jenže zde narážíme na problém: s přibývajícím věkem se schopnost těla tvořit nové cévy snižuje, a dosavadní snahy o „přesvědčení“ organismu, aby s tím znovu začal, zatím neslavily velký úspěch.
Makrofágy – přátelé, kteří se mění v překážku
Makrofágy jsou buňky imunitního systému, které mimo jiné podporují tvorbu nových cév. Jenže stejně jako jiné buňky podléhají procesu stárnutí (senescence). Stárnoucí makrofágy přestávají plnit své podpůrné funkce a začínají produkovat látky, které mohou být pro okolní buňky škodlivé.
Jedním z klíčových faktorů je změna rovnováhy v produkci molekuly VEGF-A, která stimuluje růst cév. U PAD se snižuje hladina její „proangiogenní“ varianty VEGF-A165A a zvyšuje se hladina její „antiangiogenní“ verze VEGF-A165B – a právě tuto změnu mají podle nové studie na svědomí stárnoucí makrofágy.
Když stárnoucí buňky kazí regeneraci mladým
Vědci nejprve prokázali, že makrofágy ve svalech starších myší nesou známky stárnutí – mají například zvýšenou přítomnost markerů jako p16, p21 a SA-β-gal, a méně se množí.
Pak přišel zásadní experiment: mladé myši, kterým výzkumníci způsobili poranění zadní končetiny, dostaly injekčně buď běžné sérum, mladé makrofágy, nebo stárnoucí makrofágy. Výsledek byl překvapivě jednoznačný – myši s injekcí stárnoucích makrofágů měly podobné poškození jako staré myši. Došlo u nich k nekróze prstů, tvorbě jizev ve svalech, úbytku kapilár, a dokonce i zúžení předem nepoškozených tepen.
Co se děje v cévách?
Stárnoucí makrofágy poškozují výstelku cév – tzv. endotelové buňky. Ty pak ztrácejí schopnost se dělit a vytvářet nové kapiláry. V laboratorních podmínkách vědci vystavili tyto buňky působení makrofágů stárnoucích vlivem peroxidu vodíku a pozorovali, že endotelové buňky začaly méně produkovat bílkoviny nutné pro angiogenezi a ztrácely schopnost vytvářet cévy.
Klíčem je VEGF-A165B
Podle výzkumníků je hlavní viník jasný – nadměrná produkce VEGF-A165B. V experimentech se podařilo pomocí dvou metod (genetické úpravy a podání protilátky) tuto produkci snížit, a výsledky byly jasné: endotelové buňky přestaly být poškozovány, a cévy se začaly obnovovat jako obvykle.
Když pak myším podali stárnoucí makrofágy upravené tak, aby neprodukovaly VEGF-A165B, regenerace byla opět srovnatelná s mladými myšmi. A dokonce – i když myši dostaly mladé makrofágy, které však také neprodukovaly VEGF-A165B, mělo to na angiogenezi pozitivní efekt.
Co to znamená pro lidské zdraví?
Při analýze vzorků od lidí vědci zjistili, že starší osoby mají vyšší hladinu VEGF-A165B i celkového VEGF-A než mladí, a to bylo významně spojeno s menším průměrem cév.
To potvrzuje, že stejný mechanismus zřejmě funguje i u lidí – a že VEGF-A165B může být slibným terapeutickým cílem. Buď pomocí tzv. senolytik (látek, které odstraňují stárnoucí buňky), nebo přímým zásahem proti VEGF-A165B.
Co dál?
Autoři studie upozorňují, že výzkum má svá omezení – například nebylo možné rozdělit účinky podle pohlaví, což hraje při PAD roli. Také některé zánětlivé látky vylučované makrofágy mohou přispívat k negativním efektům. Přesto je práce zásadním krokem vpřed: poprvé se podařilo propojit stárnutí konkrétního typu buněk s konkrétní překážkou v regeneraci cév.
Tento poznatek otevírá nové možnosti v léčbě nemocí, kde nedostatečná regenerace cév hraje zásadní roli – nejen PAD, ale i srdečních infarktů či mozkových příhod. A možná jednou i ve zpomalení celkového procesu stárnutí.
Zdroje a odkazy:
- Původní článek: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.70059
- [1] Kim, M. S. et al. (2023), The Lancet Global Health, 11(10), e1553-e1565.
- [2] Gornik, H. L. et al. (2024), Journal of the American College of Cardiology, 83(24), 2497–2604.
- [3–4] Annex, B. H. & Cooke, J. P. (2021); Cooke, J. P. & Losordo, D. W. (2015), Circulation Research.
- [5] Takeda, Y. et al. (2011), Nature, 479(7371), 122–126.
- [6] Lin, J. B. et al. (2018), EBioMedicine, 32, 9–20.
- [7] Kikuchi, R. et al. (2014), Nature Medicine, 20(12), 1464–1471.
- [8] Pabon, M. et al. (2022), Circulation Research, 130(4), 496–511.