Přehled současného stavu léčby Alzheimerovy choroby

Léčba Alzheimerovy choroby: proč zatím většina pokusů selhala a kde je naděje

Historie vývoje léků proti Alzheimerově nemoci je plná slepých uliček a drahých neúspěchů. Proč? Částečně za to může samotná složitost lidského mozku i této zákeřné nemoci. Alzheimer totiž vzniká pouze u lidí – a možná i u delfínů a šimpanzů, ale důkazy u zvířat jsou velmi omezené. Navíc je téměř nemožné bezpečně a eticky zkoumat lidský mozek zaživa tak, jak by bylo pro výzkum potřeba.

Z toho důvodu se vědci často spoléhají na zvířecí modely, nejčastěji na speciálně vyšlechtěné myši, které napodobují určité aspekty Alzheimerovy nemoci. Jenže právě tyto modely jsou „umělé“ – odrážejí určité předpoklady o tom, co je při nemoci důležité. Léky, které na těchto modelech fungují, pak často selhávají u lidí. A tím se celý proces vývoje zpomaluje.

Co jsme se zatím naučili?

Nedávná přehledová studie shrnuje nejvýznamnější směry, kterými se výzkum Alzheimerovy nemoci ubíral, a upozorňuje na to, že většina dosavadních strategií skončila nezdarem. Například některé terapie zaměřené na tzv. neurofibrilární klubka – shluky bílkoviny tau, která je ve své patologické formě známá jako hyperfosforylovaná tau – zatím nejsou v této konkrétní studii pokryty. Stejně tak zde nenajdeme novější přístupy, jako je odstraňování senescentních buněk (tedy buněk, které už neplní svou funkci, ale zůstávají v těle a vyvolávají zánět).

Co vlastně Alzheimerova nemoc je?

Alzheimerova choroba (zkráceně AD) je nejčastější příčinou demence. Jde o neurodegenerativní onemocnění, které postihuje tzv. cholinergní neurony (neurony využívající neurotransmiter acetylcholin) především v oblasti mozku zvané nucleus basalis. Typické je také hromadění amyloidových plaků mimo buňky a tvorba neurofibrilárních klubek uvnitř neuronů.

Nemoc začíná narušením krátkodobé (epizodické) paměti a postupně vede k celkovému zhoršení poznávacích funkcí i chování.

Dědičná a sporadická forma: dvě různé cesty

Existují dvě hlavní formy Alzheimerovy nemoci:

  1. Familiární forma (FAD) – vzácná, dědičná varianta, kde se příznaky objevují už ve středním věku. U těchto pacientů se amyloidové plaky objevují i 20 let před nástupem prvních příznaků.
  2. Sporadická forma (SAD) – tvoří přibližně 99 % případů. Vzniká až ve vyšším věku a genetika zde hraje menší roli. I u zdravých starších lidí se objevují amyloidové plaky, ale ne vždy znamenají demenci. Proto se pozornost výzkumníků přesunula z plaků na rozpustné oligomery amyloidu beta – menší a toxičtější formy, které mohou poškozovat neurony.

Proč selhala většina léků?

Farmaceutické firmy se v posledních letech zaměřily na snižování množství amyloidu beta v mozku. Vyvíjely se například monoklonální protilátky, které amyloid zachytávají. Dvě z nich byly dokonce schváleny pro léčbu. Jenže účinky na kognici byly velmi slabé a často doprovázené závažnými vedlejšími účinky. Navíc byly testovány převážně u pacientů s již pokročilým onemocněním, což je často pozdě.

Dalším zkoumaným cílem byl enzym γ-sekretáza, který se podílí na tvorbě amyloidu beta. Jeho blokování mělo tvorbu amyloidu zpomalit. Jenže inhibitory γ-sekretázy, jako například semagacestat, avagacestat nebo tarenflurbil, vedly nejen k nežádoucím účinkům (včetně rakoviny, kožních problémů nebo selhání ledvin), ale dokonce zhoršovaly kognitivní funkce.

Podobně dopadly i pokusy s β-sekretázovými inhibitory (např. verubecestat, atabecestat, lanabecestat), které měly menší nežádoucí účinky, ale ani zde nebyl výsledek pozitivní – naopak, často došlo ke zhoršení stavu pacientů.

Zánět, oxidační stres a další cíle

Všechny formy Alzheimerovy nemoci doprovází oxidativní stres a zvýšená hladina zánětlivých cytokinů. Tyto látky poškozují nervové buňky a přispívají ke ztrátě paměti. Některé léky, jako například protilátky blokující TNFα nebo inhibitory MAPK p38, pomáhají u jiných zánětlivých nemocí a zlepšují kognici, ale kvůli vedlejším účinkům nebo neschopnosti proniknout do mozku nejsou pro Alzheimer vhodné.

Rosiglitazon, lék na cukrovku (která je mimochodem rizikovým faktorem pro Alzheimerovu nemoc), ve studiích neuspěl, protože byl podáván pacientům, kteří už měli rozvinutou demenci.

Naděje jménem ladostigil?

Jedním z nadějných kandidátů je látka ladostigil, která snižuje oxidační stres a tlumí zánět, aniž by narušovala přirozené funkce imunitních buněk v mozku (tzv. mikroglie). U starších potkanů ladostigil pomohl udržet paměť a zabránil nadměrnému vyjádření genů, které poškozují funkci synapsí (tedy spojení mezi neurony).

Ve fázi 2 klinické studie na lidech s mírnou kognitivní poruchou (stav, který může předcházet demenci) ladostigil zpomalil úbytek paměti i objemu mozku, a to bez větších nežádoucích účinků – jeho bezpečnost byla srovnatelná s placebem.

Co si z toho odnést?

Přehled této studie je zároveň varováním – nadšení z každé nové hypotézy je pochopitelné, ale důležité je si uvědomit, že Alzheimerova nemoc je složitá mozaika různých příčin. A zatím nevíme, který mechanismus je ten „pravý“, který bychom měli zacílit jako první. Každý z nich je sice teoreticky důležitý, ale bez jasného důkazu nelze určit, zda se vyplatí na něj zaměřit celou terapii.

Přesto se posouváme dál. I když pomalu, každá nová studie, byť i s negativními výsledky, nám pomáhá lépe pochopit tuto složitou nemoc. A to je důležitý krok ke skutečně účinné léčbě.

Zdroje a odkazy na původní studie: