Zvýšená aktivita XBP1 může chránit mozek před Alzheimerovou chorobou
Vědci objevili, že zvýšená aktivita transkripčního faktoru XBP1 může prodloužit život u octomilek. Tento efekt souvisí s posílením tzv. odpovědi na nesprávně sbalené proteiny (unfolded protein response, UPR), což je buněčný mechanismus zajišťující správnou funkci bílkovin. Kromě toho XBP1 ovlivňuje i imunitní systém, metabolismus tuků a cukrů a další biologické procesy. Nová studie zkoumala, zda by zvýšená aktivita XBP1 v mozku mohla mít pozitivní účinky na modely Alzheimerovy choroby u myší – a výsledky jsou slibné.
Proteiny, stárnutí a neurodegenerace
Stárnutí je spojeno s poklesem schopnosti buněk správně spravovat své bílkoviny, což vede k jejich špatnému skládání a hromadění škodlivých látek. Tento jev, známý jako zhoršení proteostatické sítě, je jedním z hlavních znaků stárnutí a přispívá k rozvoji neurodegenerativních chorob, včetně Alzheimerovy choroby.
Jedním z klíčových hráčů v tomto procesu je endoplazmatické retikulum (ER), část buňky odpovědná za výrobu bílkovin. Pokud je ER vystaveno dlouhodobému stresu, může to vést k odumírání buněk a neurodegeneraci. Aby se tomu buňky bránily, spouštějí ochranný mechanismus – odpověď na nesprávně sbalené proteiny (UPR), která pomáhá obnovit rovnováhu v buňce.
XBP1 jako klíčový regulátor mozkové funkce
Nejlépe zachovanou částí UPR je dráha aktivovaná senzorem stresu IRE1. Ten pomáhá vytvořit aktivní formu XBP1, která následně ovlivňuje celou řadu genů důležitých pro správnou funkci mozkových buněk. Výzkumy ukazují, že s přibývajícím věkem dochází k úbytku aktivity této dráhy, což může přispívat ke zhoršení kognitivních funkcí. Posílení UPR však může pomoci prodloužit zdraví mozku a zpomalit stárnutí.
Dřívější studie ukázaly, že zvýšená aktivita XBP1 v neuronech myší zlepšuje funkci synapsí, oddaluje kognitivní úpadek a snižuje počet stárnoucích buněk v mozku. V nové studii vědci šli ještě dál a testovali, zda by tento mechanismus mohl pomoci i v případě Alzheimerovy choroby.
Slibné výsledky u myších modelů Alzheimerovy choroby
Vědci uměle zvýšili aktivitu XBP1 v nervovém systému transgenních myší a v jejich hipokampu pomocí virových vektorů. Výsledkem bylo dramatické snížení množství amyloidových plaků – hlavního patologického znaku Alzheimerovy choroby – a výrazné zlepšení kognitivních funkcí i synaptické plasticity.
Tyto pozitivní efekty byly pozorovány u myší nesoucích mutace spojené s dědičnou formou Alzheimerovy choroby (tzv. 5xFAD model) i u myší s vyvolaným modelem sporadické Alzheimerovy choroby (např. po injekci amyloidových oligomerů).
Jak to funguje?
Zdá se, že XBP1 ovlivňuje nejen hromadění amyloidových plaků, ale také celkové zdraví mozkových buněk. Vědci pozorovali úpravu genové exprese související se strukturou neuronů, jejich propojením a synaptickou funkcí. To naznačuje, že ochranný efekt XBP1 může mít širší dopady než jen omezení tvorby amyloidu – může také podporovat celkové zdraví neuronů.
Co to znamená pro budoucnost?
Tento výzkum ukazuje, že cílení na dráhu IRE1/XBP1 by mohlo být slibnou strategií v boji proti Alzheimerově chorobě a možná i proti stárnutí mozku obecně. Samozřejmě je třeba dalších studií, zejména na lidech, ale tato zjištění otevírají zajímavé možnosti pro budoucí léčbu neurodegenerativních onemocnění.
Zdroje:
[1] https://doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-00658
[2] https://www.fightaging.org/archives/2024/06/xbp1-upregulation-extends-life-in-flies/