Jak protein AP2A1 ovlivňuje stresová vlákna a buněčné stárnutí
Vědci publikující v časopise Cellular Signaling se podívali na roli proteinu AP2A1 ve vztahu ke stresovým vláknům, která se mění s buněčným stárnutím.
Co jsou stresová vlákna?
Stresová vlákna pomáhají buňkám udržovat jejich správný tvar. Jsou tvořena proteinem aktinem a propojena α-aktininem a specifickým typem myosinu, který nesouvisí přímo se svaly. Mezodermální buňky, které se nacházejí v extracelulární matrici (ECM), používají stresová vlákna k přetváření této matrice do požadovaných tvarů. Tento proces hraje důležitou roli ve vývoji buněk a má souvislost i s rakovinou.
Se stárnutím buněk dochází ke změnám ve stresových vláknech. Nedávná studie ukázala, že z 135 zkoumaných proteinů se u 63 z nich zvyšuje hladina, jakmile buňka vstoupí do stárnoucího stavu. Přestože AP2A1 je protein známý svou biologickou funkcí a souvislostí s různými nemocemi, jeho vliv na buněčné stárnutí dosud nebyl zkoumán.
Jak vypadá stárnoucí buňka?
V rámci studie vědci nechali lidské fibroblasty dělit se 30krát, což je bod, kdy jsou považovány za stárnoucí. Jako kontrolní vzorek sloužily mladé fibroblasty s 10 děleními a dospělé fibroblasty s 20 děleními.
Výsledky ukázaly, že stresová vlákna ve stárnoucích fibroblastech byla výrazně silnější než u mladších buněk. Také jejich přirozená obnova probíhala pomaleji. Důležitou roli zde hraje protein integrin β1, který zajišťuje pevnost vláken – zatímco mladé buňky jej recyklují, stárnoucí buňky ho spíše uchovávají.
Stárnoucí fibroblasty také přilnuly k extracelulární matrici pevněji než mladé buňky. U mladých fibroblastů byly proteiny související s adhezí (vinculin a paxilin) soustředěny na okrajích buněk spolu se stresovými vlákny. Ve stárnoucích buňkách se však tyto struktury přesunuly do centrální části.
Role proteinu AP2A1
Analýza proteomických dat a genové exprese ukázala, že AP2A1 se s věkem zvyšuje. Zatímco v mladých buňkách byl tento protein rozptýlen po celé buněčné struktuře, ve stárnoucích fibroblastech se zarovnával podél stresových vláken.
AP2A1 ovlivňuje proces endocytózy, tedy transport látek do buňky, který byl u stárnoucích buněk zvýšený. Navíc bylo zjištěno, že se pohyb AP2A1 v buňkách s věkem zpomaluje. Tyto změny se objevily nejen při přirozeném stárnutí buněk, ale také v případě, kdy byly buňky vystaveny záření nebo chemickým látkám, které stárnutí urychlují.
Může AP2A1 způsobovat stárnutí?
Vědci chtěli zjistit, zda AP2A1 pouze reaguje na stárnutí, nebo zda jej dokáže i aktivně ovlivnit. Pomocí speciální RNA technologie (siRNA) potlačili expresi AP2A1 ve stárnoucích buňkách. Výsledkem bylo, že buňky se zmenšily, měly méně stresových vláken a také vykazovaly nižší hladiny biomarkerů stárnutí, jako jsou p53, p21 a SA-β-gal. Navíc se jejich schopnost dělení zvýšila, což naznačuje, že potlačení AP2A1 může zmírnit buněčné stárnutí.
Naopak, pokud byl AP2A1 v mladých buňkách uměle zvýšen, začaly vykazovat znaky stárnoucích buněk – zvětšily se, zvýšila se hustota stresových vláken a také hladiny biomarkerů stárnutí.
Možný cíl pro další výzkum
Tato zjištění naznačují, že AP2A1 je slibným cílem pro další studium v oblasti zpomalování buněčného stárnutí. Nicméně dosavadní experimenty probíhaly pouze na fibroblastech v laboratorním prostředí. Není zatím jasné, jak by zásahy do AP2A1 ovlivnily živé organismy. Proto bude nutné provést další výzkum na zvířecích modelech, aby bylo možné posoudit možné vedlejší účinky.
Pokud se však podaří najít způsob, jak AP2A1 přesně zacílit, mohl by se stát klíčovým prvkem ve strategiích proti stárnutí buněk.
Zdroje
[1] Burridge, K., & Wittchen, E. S. (2013). The tension mounts: stress fibers as force-generating mechanotransducers. Journal of Cell Biology, 200(1), 9-19.
[2] Burridge, K., & Guilluy, C. (2016). Focal adhesions, stress fibers and mechanical tension. Experimental Cell Research, 343(1), 14-20.
[3] Ridley, A. J., et al. (2003). Cell migration: integrating signals from front to back. Science, 302(5651), 1704-1709.
[4] Tojkander, S., Gateva, G., & Lappalainen, P. (2012). Actin stress fibers–assembly, dynamics and biological roles. Journal of Cell Science, 125(8), 1855-1864.
[5] Chen, Q. M., et al. (2000). Involvement of Rb family proteins, focal adhesion proteins and protein synthesis in senescent morphogenesis induced by hydrogen peroxide. Journal of Cell Science, 113(22), 4087-4097.
[6] Liu, S., et al. (2022). Analysis of senescence-responsive stress fiber proteome reveals reorganization of stress fibers mediated by elongation factor eEF2 in HFF-1 cells. Molecular Biology of the Cell, 33(1), ar10.
[7] Wang, C., et al. (2017). Proteome analysis of potential synaptic vesicle cycle biomarkers in the cerebrospinal fluid of patients with sporadic Creutzfeldt–Jakob disease. Molecular Neurobiology, 54, 5177-5191.