Nový přístup k léčbě chronického zánětu v mozku
Vědci vyvinuli nový způsob, jak snížit zánět v mozku, a to pomocí dlouhodobě působícího inhibitoru klíčového zánětlivého faktoru NF-κB. Tento objev by mohl přinést nové možnosti léčby neurologických onemocnění spojených se stárnutím.
Zaměřeno na chronický zánět související se stárnutím
Studie publikovaná v prestižním časopise Nature: Experimental & Molecular Medicine se zabývá fenoménem „inflammaging“ – tedy chronickým zánětem, který přichází s věkem a přispívá ke stárnutí organismu. Jednou z jeho hlavních složek je neurozánět, kdy mikroglie v mozku začínají produkovat nadměrné množství pro-zánětlivých molekul, zejména cytokinů aktivujících NF-κB.
Zatímco vědci již poměrně dobře chápou mechanismy vedoucí k této aktivaci, účinná léčba zatím chyběla. NF-κB je přitom dlouho známým cílem léčby zánětu a již bylo vyvinuto více než 700 laboratorních inhibitorů tohoto faktoru. Přesto žádný z nich zatím neprošel klinickými testy.
V této studii se vědci rozhodli využít upravenou verzi přirozeného inhibitoru NF-κB, proteinu IκB. Změnou dvou aminokyselin zajistili, že tento protein zůstává v buňkách déle, čímž dlouhodobě blokuje aktivitu NF-κB. Tento vylepšený inhibitor dostal název srIκB (super-represor IκB).
Exozomy jako efektivní doručovací systém
Aby srIκB dokázal efektivně proniknout do mozkových buněk, využili vědci exozomy – malé váčky, které přirozeně přenášejí látky mezi buňkami a přitom nevyvolávají imunitní reakci. Exozomy naplněné srIκB byly označeny jako Exo-srIκB. V předchozím výzkumu tento tým již úspěšně použil Exo-srIκB k léčbě jiných zánětlivých onemocnění, nyní se však poprvé zaměřili na neurozánět.
Jak si Exo-srIκB vedl v testech na myších?
Vědci nejprve porovnali mozky mladých (2–3 měsíce) a starých myší (21–22 měsíců). U starších myší byla hladina cytokinů a zánětlivých faktorů výrazně vyšší, přičemž přirozená hladina IκB byla nižší. Zánět se projevoval i vyšším počtem leukocytů pronikajících do mozku a celkově zvýšenou aktivitou genů souvisejících se zánětem.
V další fázi studie byly staré myši injekčně ošetřeny Exo-srIκB po dobu tří dnů. Oproti kontrolní skupině se u těchto myší:
- Snížila hladina klíčových zánětlivých faktorů, včetně interleukinu IL-1α.
- Snížil počet imunitních buněk (B lymfocytů a makrofágů), což naznačuje celkové potlačení nadměrné zánětlivé reakce.
- Došlo k utlumení genů zodpovědných za migraci a aktivaci leukocytů.
Jaký byl dopad na mozkové buňky?
Léčba ovlivnila i podpůrné buňky mozku, například oligodendrocyty, které zajišťují tvorbu myelinu (izolační vrstvy nervových vláken). S věkem se tyto buňky přepínají do pro-zánětlivého režimu, což však léčba výrazně omezila. Současně se ale snížil i počet oligodendrocytů aktivně vytvářejících myelin, což vědci vysvětlují tím, že při menším zánětu už není myelinu třeba tolik regenerovat.
Astrocyty, další důležité podpůrné buňky mozku, naopak nezměnily svou aktivitu. Některé buněčné populace však vykazovaly změny podobné těm, které způsobuje samotné stárnutí – což vyžaduje další zkoumání. Naopak buňky cévní výstelky v mozku (endotelové buňky) se díky léčbě začaly chovat „mladším“ způsobem – jejich propustnost se snížila, což je pozitivní efekt.
Potenciál pro budoucnost
Výsledky ukazují, že Exo-srIκB má potenciál jako silný terapeutický nástroj proti neurozánětu souvisejícímu se stárnutím. Významné je, že léčba nezpůsobila žádné závažné vedlejší účinky, i když byla použita ve vysokých koncentracích.
Je však důležité zmínit, že se jednalo o studii na malém vzorku myší a v krátkodobém časovém horizontu. Aby bylo možné tuto technologii přenést do klinické praxe, budou nutné další výzkumy a testy na lidech.
Vědci však věří, že cílená regulace NF-κB může být klíčem k boji proti chronickému zánětu v mozku – a možná i proti neurodegenerativním chorobám, jako je Alzheimerova či Parkinsonova nemoc.
Zdroje:
[1] Rawji, K. S., et al. (2016). Immunosenescence of microglia and macrophages: impact on the ageing central nervous system. Brain, 139(3), 653-661.
[2] Hammond, T. R., et al. (2019). Single-cell RNA sequencing of microglia throughout the mouse lifespan and in the injured brain reveals complex cell-state changes. Immunity, 50(1), 253-271.
[3] Barnes, P. J., & Karin, M. (1997). Nuclear factor-κB—a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. New England Journal of Medicine, 336(15), 1066-1071.
[4] Shiue, S. J., et al. (2019). Mesenchymal stem cell exosomes as a cell-free therapy for nerve injury–induced pain in rats. Pain, 160(1), 210-223.
[5] Chae, J. S., et al. (2023). The effect of super-repressor IkB-Loaded Exosomes (Exo-srIκBs) in chronic post-ischemia pain (CPIP) models. Pharmaceutics, 15(2), 553.
📌 Původní studie: https://www.nature.com/articles/s12276-024-01388-8