Nový výzkum naznačuje význam somatických mutací pro stárnutí
Nedávno publikovaná studie v časopise Nature Aging přináší nové poznatky o tom, jak somatické mutace ovlivňují epigenetickou krajinu. Tento výzkum může mít zásadní dopad na budoucí intervence zaměřené proti stárnutí.
Genom a epigenom: Dvě strany procesu stárnutí
Nestabilita genomu a epigenetické změny patří mezi hlavní znaky stárnutí. K nestabilitě genomu dochází v tělesných buňkách v důsledku chyb při replikaci DNA, působení stresorů, jako je radiace, nebo vlivu reaktivních kyslíkových druhů. Tyto mutace mohou být často neškodné, ale některé mohou narušit normální funkci buněk a přispět tak k věkem podmíněným poruchám, včetně rakoviny.
Epigenetické změny se liší od mutací. Jednou z nejdůležitějších forem epigenetických změn je metylace, což je proces, při kterém je k molekule DNA připojena metylová skupina. To často zahrnuje cytosin, který sousedí s guaninem, a tato místa se označují jako CpG. CpG metylace má zásadní vliv na regulaci genové exprese.
Zatímco úloha somatických mutací ve stárnutí není zcela objasněná, metylace CpG je natolik úzce spojena se stárnutím, že slouží jako základ pro epigenetické „hodiny“ stáří. Ty se v posledním desetiletí staly populární metodou pro měření biologického věku. Co když ale existuje přímá souvislost mezi mutacemi a epimutacemi? Nová studie z Kalifornské univerzity naznačuje, že tomu tak skutečně může být.
Vytvoření „mutačních hodin“
Vědci již delší dobu vědí, že metylace CpG míst zvyšuje riziko spontánních mutací – konkrétně přeměny cytosinu na thymin. Protože mechanismy oprav DNA nejsou vždy stoprocentně účinné, CpG místa se stávají častými „horkými místy“ mutací. Pokud navíc mutace změní nebo odstraní CpG místo, může to zamezit budoucí metylaci na tomto místě.
V rámci studie analyzovali vědci tkáně s dostupnými údaji o mutacích a metylacích. Zjistili, že mutovaná CpG místa jsou méně často metylována než ta nemutovaná, což odpovídá dřívějším poznatkům. Zároveň ale objevili, že mutace vytvářejí atypické vzory metylace v okolních oblastech genomu, někdy na vzdálenost až desítek tisíc bází.
V nekancerózních tkáních byl tento efekt méně výrazný. Zatímco v nádorových tkáních bylo abnormální metylace nalezeno u 15,5 % mutovaných míst a zasahovalo až tisíce bází, v normálních tkáních se tento jev vyskytoval jen u 8 % míst a jeho rozsah byl menší.
Na základě těchto dat vědci vytvořili vlastní „mutační hodiny“, které dokážou predikovat biologický věk na základě vzorců somatických mutací. Přestože metylační hodiny byly přesnější, „mutační hodiny“ také ukázaly slibné výsledky. Tyto dva typy hodin byly mezi jednotlivci navzájem úzce korelovány.
Jaký význam to má pro boj proti stárnutí?
Podle hlavního autora studie, Dr. Treye Idekera z Kalifornské univerzity, studie ukazuje, že epigenetické hodiny jsou do značné míry ovlivněny podkladovými mutacemi DNA. „Tento objev je důležitý, protože mnoho současných výzkumů i investic se zaměřuje na epigenetické hodiny nejen jako měřítko stáří, ale také jako potenciální nástroj k jeho zvrácení,“ uvedl.
Ideker dodává, že současné snahy o stabilizaci epigenetických změn by měly více zohlednit roli DNA mutací. „Možná bychom měli zaměřit naše úsilí na zpomalení akumulace mutací – například prostřednictvím kalorické restrikce nebo některých anti-aging léků.“
Výsledky výzkumu by mohly být obzvláště významné pro buněčné přeprogramování, což je proces, při kterém se buňky buď plně dediferencují do pluripotentního stavu, nebo se omlazují pomocí určitých faktorů. Tento proces je doprovázen rozsáhlou remodelací epigenetické krajiny. Co když ale mutace způsobí, že se epigenetická krajina po přeprogramování opět stane abnormální?
Další odborníci, jako je João Pedro de Magalhães z Birminghamské univerzity, vyzdvihli význam studie, ale zároveň upozornili na její limity – například na použití dat převážně z nádorových tkání.
Směr pro budoucí výzkum
Studie zdůrazňuje význam propojení genetických a epigenetických změn. Podle Dr. Sama Sharifiho ze společnosti Matter Bio mohou být epigenetické hodiny pouze odrazem hlubších změn způsobených mutacemi DNA. Na rozdíl od epigenetických značek, které jsou experimentálně reverzibilní, jsou mutace trvalé.
Výsledky studie podporují i informační teorii stárnutí, podle které je stárnutí způsobeno ztrátou epigenetické informace o tom, jak by měla buňka správně fungovat. Pokud jsou však tyto změny pouze důsledkem mutací, je zřejmé, že samotné zaměření na epigenetiku nemusí stačit.
Zdroje
- Koch, Z., Li, A., Evans, D. S., Cummings, S., & Ideker, T. (2025). Somatic mutation as an explanation for epigenetic aging. Nature Aging.
- López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell, 186(2), 243-278.
- Chatsirisupachai, K., & de Magalhães, J. P. (2024). Somatic mutations in human ageing: New insights from DNA sequencing and inherited mutations. Ageing Research Reviews.