Podle nové studie publikované v časopise Aging Cell může zvýšení aktivity proteinu TECPR1, který je klíčový pro autofagii, pomoci v boji proti akumulaci tau proteinu, což je klíčová složka Alzheimerovy choroby.
Čištění buněk autofagií
Autofagie je proces údržby v buňce, při kterém autofagozomy pohlcují nepotřebné organely a další materiál, které následně spojí s lyzozomy a tráví. Tento proces pomáhá eliminovat chybně složené proteiny, a proto bývá nedostatek autofagie spojován s Alzheimerovou chorobou. Spolu s amyloidem beta je právě tau protein dalším klíčovým biomarkerem Alzheimerovy choroby, protože zajišťuje strukturální a signální funkce v mozku. Když se tau protein chybně skládá nebo se fosforyluje, může to vést k poškození neuronů a následnému kognitivnímu poklesu.
Studie zaměřená na TECPR1 a P301S-tau
V této studii vědci zkoumali protein TECPR1, který podporuje spojení autofagozomů a lyzozomů, čímž pomáhá odstraňovat proteinové agregáty a opravuje poškozené lyzozomy. Vědci zvolili škodlivou mutovanou formu tau proteinu, P301S-tau, kterou zavedli do buněk lidských ledvin HEK293. Výsledky ukázaly, že tato forma tau proteinu narušovala tvorbu autofagozomů a jejich spojení s lyzozomy, čímž zabraňovala buňkám účinně odstraňovat poškozený materiál.
Experiment byl zopakován i na myších, kde myši s P301S-tau měly více autofagozomů, ale ty nebyly schopny splnit svou funkci kvůli nedostatku proteinu TECPR1 v neuronových buňkách, zejména v hipokampu. Když vědci tyto myší buňky transdukovali TECPR1, došlo k zvýšení tvorby autofagozomů a k jejich lepšímu spojování s lyzozomy.
TECPR1 bojuje proti tau proteinu u myší
Ve druhé části studie byly myši infikovány retrovirem, který způsoboval zvýšenou expresi TECPR1. U starších myší P301S se po transdukci TECPR1 projevilo zlepšení ve známém Morrisově vodním testu a při testu rozpoznávání objektů. U těchto myší se také zlepšila schopnost rozlišovat nové a staré objekty, což ukazuje na zlepšenou paměť.
Závěr a budoucí výhledy
Když vědci analyzovali mozky myší, zjistili, že u myší s P301S-tau proteinem pomohl TECPR1 obnovit neuroplasticitu a zlepšit propojení mezi neurony. TECPR1 snižoval hladiny jak celkového tau proteinu, tak jeho fosforylované formy, aniž by ovlivňoval samotnou produkci tau proteinu.
Výsledky naznačují, že TECPR1 by mohl být slibným cílem pro léčbu Alzheimerovy choroby. Nicméně, zatím neexistují známé způsoby, jak TECPR1 dostat do neuronů v mozku živých lidí. Pro klinické testy bude třeba vyvinout buď genovou terapii cílenou na specifické neurony, nebo najít vhodnou molekulu, která by podporovala produkci TECPR1 přímo v cílených buňkách.
Zdroje:
- Zhang, Z., Yang, X., Song, Y. Q., & Tu, J. (2021). Autophagy in Alzheimer’s disease pathogenesis: Therapeutic potential and future perspectives. Ageing research reviews, 72, 101464.
- Zhang, W., Xu, C., Sun, J., Shen, H. M., Wang, J., & Yang, C. (2022). Impairment of the autophagy–lysosomal pathway in Alzheimer’s diseases: pathogenic mechanisms and therapeutic potential. Acta Pharmaceutica Sinica B, 12(3), 1019-1040.
- Wang, J. Z., & Liu, F. (2008). Microtubule-associated protein tau in development, degeneration and protection of neurons. Progress in neurobiology, 85(2), 148-175.
- Li, C., & Götz, J. (2017). Tau-based therapies in neurodegeneration: opportunities and challenges. Nature Reviews Drug Discovery, 16(12), 863-883.
- Braak, H., & Braak, E. (1991). Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta neuropathologica, 82(4), 239-259.