Mitochondriální dysfunkce a její role v procesu stárnutí
V oblasti biotechnologií došlo v nedávné době k významnému vývoji, když americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) udělil urychlené schválení léku elamipretid, nyní uváděnému na trh pod názvem Forzinity. Tento lék je určen ke zlepšení svalové síly u pacientů se vzácným onemocněním nazývaným Barthův syndrom. Elamipretid, vyvinutý společností Stealth BioTherapeutics, se stal prvním schváleným terapeutikem cíleným na mitochondrie, což představuje důležitý milník pro tuto společnost a pro mitochondriální medicínu obecně.
I přes to, že Barthův syndrom postihuje celosvětově pouze několik stovek lidí, je mitochondriální dysfunkce stále častěji považována za základní hnací sílu mnoha běžných onemocnění, zejména těch, které souvisejí se stárnutím. Společnost Stealth BioTherapeutics nyní staví na tomto úspěchu a rozvíjí svůj výzkumný program, který zahrnuje stavy spojené s věkem, jako je suchá forma věkem podmíněné makulární degenerace a neuromuskulární poruchy. Současně pracuje na nové generaci kandidátů zaměřených na neurologické a srdeční indikace.
Mitochondriální dysfunkce je uznávána jako jeden z hlavních znaků stárnutí. Existují úvahy, zda by první regulační úspěch v mitochondriální medicíně mohl otevřít dveře nové třídě terapií s relevancí nejen pro vzácná onemocnění, ale i pro samotný proces stárnutí.
Mitochondrie v našich buňkách jsou zodpovědné za drtivou většinu produkce buněčné energie. Pokud nefungují správně, důsledky se mohou projevit v celém těle, zvláště v orgánových systémech s vysokými energetickými nároky, jako je srdce, mozek, oko, ledviny a kosterní svalstvo. Výsledkem může být narušená produkce ATP, zvýšený oxidační stres a škodlivý cyklus zánětu, fibrózy, senescencí a buněčné smrti, který je stále více spojován jak se vzácnými, tak s běžnými onemocněními. Cílením na základní bioenergetický pokles, který může ovlivnit více tkání, společnost Stealth BioTherapeutics předpokládá, že mitochondriální terapie mohou nabídnout způsob, jak řešit společné mechanismy, které vedou k řadě degenerativních poruch.
Centrální role mitochondriální dysfunkce
Dr. David Brown, hlavní vědecký ředitel společnosti Stealth BioTherapeutics, v širším kontextu mitochondrií v procesu stárnutí zdůrazňuje, že nemoci související s věkem jsou v literatuře typicky prezentovány anatomickými náčrty lidského těla s popisky označujícími postižené oblasti. Uvádí, že pohled na nemoci je často rozdělen podle anatomických oblastí. Nicméně navrhuje, že pokud by se namísto těla do středu náčrtu umístila mitochondriální dysfunkce, bylo by možné pozorovat její projevy v různých tkáních – ať už v mozku, srdci nebo svalech.
Společnost Stealth BioTherapeutics a několik dalších biotechnologických firem působících v oblasti dlouhověkosti sází na to, že umístění bioenergetické dysfunkce do centra stárnutí a nemocí povede k pokroku v boji proti některým z nejvíce oslabujících stavů. Dr. Brown poukazuje na to, že „základem života je jíst jídlo a dýchat vzduch a mít naše mitochondrie, které tyto dvě věci spojují a poskytují energii.“ Pro něj je proto přirozené spojovat to, co se děje s věkem, když se objeví patologie, s něčím tak centrálním pro život.
Výzkum elamipretidu u stárnoucích dospělých
Zatímco společnost Stealth BioTherapeutics se primárně zaměřuje na vývoj klinické léčby cílené na více onemocnění, jiní již zkoumají potenciál její technologie z širšího hlediska stárnutí. Profesor David Marcinek z University of Washington spolupracuje na projektu v rámci soutěže XPRIZE Healthspan s dotací 101 milionů dolarů. Jeho výzkum se zabývá tím, zda léčba starších dospělých elamipretidem může působit proti aspektům funkčního úpadku spojeného se stárnutím. Marcinek uvedl, že konečným cílem je provést randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii, která by ověřila, zda elamipretid zlepšuje funkci svalů, kognitivní schopnosti a zmírňuje zánět související se stárnutím. Dosavadní výzkum jeho týmu podporuje názor, že mitochondrie představují klíčové propojení mezi molekulárními hnacími silami stárnutí a patologiemi souvisejícími s věkem, které vedou ke snížení kvality života.
Projekt úspěšně postoupil do semifinálové fáze soutěže XPRIZE, kde týmy provádějí časné klinické studie k prokázání proveditelnosti a shromáždění počátečních údajů o funkčních a biomarkerových výsledcích. Profesor Marcinek oznámil, že sběr dat z pilotní studie byl dokončen a že jejich schopnost rekrutovat a bezpečně podávat elamipretid zdravým starším dospělým je povzbudivá. Předpokládá se, že výsledky studie budou prezentovány na výročním zasedání American Aging Association v červnu.
Cílení na oko a mozek
Co se týče probíhajících programů společnosti Stealth BioTherapeutics v oblasti onemocnění souvisejících s věkem, nejpokročilejší je bevemipretide (SBT-272). Tato sloučenina je v současné době v první fázi klinického testování pro oční použití u suché formy věkem podmíněné makulární degenerace (AMD). Preklinické studie rovněž zkoumaly její potenciál v modelech neurodegenerativních onemocnění, jako je amyotrofická laterální skleróza (ALS) a Parkinsonova choroba. Bevemipretide byl navržen tak, aby dosáhl vyšších koncentrací v určitých tkáních, zejména v centrálním nervovém systému.
Dr. Brown komentuje, že na bevemipretide je zajímavé, že se zdá, že je schopen dosáhnout terapeutických hladin v tkáňových kompartmentech, což by nebylo možné s jinými sloučeninami nebo způsoby podání. Mozek je podle něj dobrým příkladem, neboť je známo, že je možné cílit na mitochondrie v mozku, což představuje jedinečnou příležitost pro vývojové programy společnosti. U suché AMD je bevemipretide podáván jako oční kapka, aby cílil na mitochondrie v sítnici. Dr. Brown vysvětluje, že oči jsou jedny z energeticky nejnáročnějších orgánů v těle, pokud se normalizuje jejich hmotnost. S ohledem na neustálé impulzy, které aktivují čípky a tyčinky a odesílají nervové impulzy do mozku, mají oči obrovskou bioenergetickou potřebu. Proto se v určitých částech oka, zejména kolem fotoreceptorů, nachází velmi vysoká hustota mitochondrií. Cílení na mitochondrie je považováno za slibné, neboť existují části oka, které jsou energeticky náročné, s věkem se zhoršují a jsou spojeny s věkem podmíněnou makulární degenerací. Společnost Stealth BioTherapeutics očekává výsledky z první fáze klinické studie bevemipretidu „koncem tohoto roku“.
Další vývojové programy
V preklinické fázi má společnost dva další rozvíjející se programy. Jedním z nich je SBT-255, další mitochondriální peptid, který vykazuje silnou distribuci v srdeční a kosterní svalovině. Vzhledem k tomu, že tyto tkáně jsou zvláště citlivé na pokles mitochondriální bioenergetiky související s věkem, je tato sloučenina primárně určena pro kardiomyopatie a další poruchy zahrnující narušenou srdeční energetiku.
Dr. Brown uvádí, že studie na modelech stárnoucích hlodavců ukázaly zlepšení klíčových ukazatelů srdeční funkce. Dodatečné laboratorní studie, využívající mitochondrie izolované z selhávajících lidských srdcí, prokázaly zlepšení mitochondriální respirace a snížení produkce reaktivních forem kyslíku. Byly prezentovány údaje, které ukazují, že v těchto selhávajících lidských srdečních mitochondriích lze zlepšit mitochondriální funkci a snížit množství reaktivních forem kyslíku unikajících z elektronového transportního řetězce. Pozorování přínosů nejen u modelu stárnoucích hlodavců, ale také u lidských srdečních mitochondrií s touto novější sloučeninou je hodnoceno jako pozitivní.
Konečně, sloučenina nazvaná SBT-589 představuje novější třídu mitochondriálních terapií v rámci vývoje společnosti Stealth BioTherapeutics, které působí jiným mechanismem než její ostatní programy. Tato sloučenina je navržena tak, aby cílila na dysfunkci v Komplexu I mitochondriálního elektronového transportního řetězce, což je vada, která byla spojována s několika neurodegenerativními a mitochondriálními poruchami. Ačkoliv se program v současné době zaměřuje na vzácné neurologické onemocnění Friedreichova ataxie, dysfunkce Komplexu I je také spojována s častějšími onemocněními souvisejícími s věkem, včetně Parkinsonovy choroby.
Dr. Brown poznamenává, že se objevuje vědecký poznatek, že u běžných neurodegenerativních onemocnění, stejně jako u vzácnějších mitochondriálních onemocnění, je Komplex I cílem, na který je vhodné se zaměřit. Schválení léku Forzinity je pouze začátek pro oblast mitochondriální terapie a onemocnění související s věkem jsou v centru pozornosti společností, jako je Stealth BioTherapeutics. Dr. Brown vyjadřuje naději a optimismus, že s nárůstem firem pracujících na terapiích cílených na mitochondrie se do této oblasti zapojí více subjektů. Větší počet společností, které se budou zabývat rostoucím počtem neuspokojených potřeb, by měl v konečném důsledku znamenat lepší léčbu pro pacienty.