Výzkum proteinu PGC-1α jako cíle v terapii stárnutí a neurodegenerace
Protein PGC-1α, označovaný jako transkripční koaktivátor, hraje centrální roli v metabolických drahách, které se s věkem zhoršují. Studie publikovaná v European Journal of Pharmacology v loňském roce naznačila potenciál cílení na PGC-1α jako možnou strategii pro léčbu neurologických poruch.
Společnost Endurance Bio, nová biotechnologická firma zaměřená na neurodegeneraci a stárnutí, se opírá o výzkum zahájený na Stanford University. Předpokládá, že PGC-1α by mohl představovat významný terapeutický cíl pro nemoci související s věkem. Firma vznikla nedávno jako management buyout Palo Alto biotechnologické společnosti Tranquis Therapeutics a rozvíjí terapeutickou strategii založenou na obnově mitochondriálního a lysozomálního zdraví prostřednictvím upregulace tohoto proteinu. PGC-1α je společností popisován jako hlavní regulátor buněčného metabolismu a mitochondriální biogeneze.
Prvotní zaměření společnosti je na neurodegeneraci. Endurance Bio se připravuje na zahájení klinických studií fáze 2 pro svůj hlavní program u Parkinsonovy nemoci. Přístup společnosti údajně prokázal výsledky v preklinických studiích neurodegenerace, metabolických poruch, degenerace svalů a křehkosti, což naznačuje širší potenciál PGC-1α v kontextu dlouhověkosti.
Východiska výzkumu
Základem pro práci Endurance Bio jsou objevy laboratoře Dr. Edgara Englemana ze Stanford University, odborníka na imunologii. Dr. Engleman potvrdil, že metabolické přeprogramování mikroglií může zvrátit neurotoxicitu a zánět při neurodegeneraci. Dysfunkční mikroglie přispívají k progresi neurodegenerativních onemocnění. Dr. Engleman zjistil, že upregulací PGC-1α pomocí malé molekuly T-168 je možné posunout buněčný metabolismus z dysfunkční glykolýzy směrem k oxidativní fosforylaci, což by mohlo buňky navrátit z zánětlivého stavu do homeostatického stavu.
Mechanismus účinku a preklinická data
Výzkumníci z Kyoto Prefectural University of Medicine v Japonsku rovněž zaznamenali následnou aktivaci klíčových regulátorů lysozomální biogeneze a acidifikace molekulou T-168. Tato zjištění naznačují duální mechanismus, který by mohl současně řešit mitochondriální dysfunkci a narušené buněčné odstraňování odpadních látek. Obnovení hladin PGC-1α v buňkách lze přirovnat k obnově energetické sítě a systému nakládání s odpady na buněčné úrovni.
Englemanův výzkum upregulace PGC-1α pokračoval v řadě studií na různých zvířecích modelech, zkoumajících jeho potenciál u ALS, Parkinsonovy nemoci a dalších stavů. Ve všech studiích byly pozorovány konzistentní výsledky, zahrnující zlepšené přežití, lepší motorické a kognitivní funkce, sníženou neurotoxicitu, snížený oxidační stres a snížený zánět. Tyto výsledky tvoří základ pro klinický vývoj s cílem přinést potenciální nové léky. Původní zaměření na mikroglie se rozšířilo na zjištění účinků i v jiných typech buněk, včetně zlepšeného buněčného energetického metabolismu a čištění špatně složených proteinů.
Klinický vývoj a zaměření na Parkinsonovu nemoc
Zatímco Tranquis se původně soustředil na ALS, tým Endurance Bio se rozhodl zaměřit na Parkinsonovu nemoc jako na první klinickou indikaci. Toto rozhodnutí bylo ovlivněno pozváním k účasti v platformové studii fáze 2, kterou organizuje profesor Charalampos Tzoulis z Neuro-SysMed Centre na University of Bergen. Očekává se, že data bohatá na biomarkery z této studie usnadní další vývoj nejen u Parkinsonovy nemoci, ale také urychlí vývoj u ALS a dalších neurodegenerativních onemocnění. Společnost uvádí, že pracuje nejen na jednom produktu; druhá molekula je již ve studiích umožňujících podání žádosti o povolení k individuálnímu použití (IND) a k dispozici je knihovna analogů a derivátů pro další výzkum.
Společnost naznačuje, že její přístup by mohl potenciálně fungovat synergicky s jinými terapiemi, včetně protilátkové léčby. Neurodegenerativní onemocnění jsou komplexní a mnohostranná, což naznačuje potenciál kombinovaných terapií pro dosažení optimálních výsledků.
Širší potenciál pro dlouhověkost
Vize společnosti Endurance Bio přesahuje neurodegeneraci. Mechanismus účinku, zahrnující mitochondriální a lysozomální složky, se dotýká několika známých znaků stárnutí. Existují data naznačující, že tento mechanismus by mohl být prospěšný nejen u neurodegenerace, ale také u stavů souvisejících se stárnutím, jako je sarkopenie, diabetes 2. typu a další onemocnění.
Společnost údajně pozorovala významné účinky u diabetu 2. typu a při snižování hmotnosti, včetně redukce tukové hmoty, snížení křehkosti, zvýšení svalové síly a zlepšení vytrvalosti u normálně stárnoucích myší. Tato zjištění naznačují širší potenciál, i když primárním zaměřením zůstávají neurodegenerativní onemocnění vzhledem k vysoké potřebě léčby v této oblasti. Endurance Bio uvádí, že je jedinou společností s molekulou zaměřenou na PGC-1α připravenou pro klinickou fázi 2.
Společnost v současné době hledá možnosti partnerství a financování pro pokračování klinického vývoje a rozšíření svého portfolia.