Gen Klotho a amyotrofická laterální skleróza (ALS): Neuroprotekce jako klinický cíl
Zaujala mě práce společnosti Klotho Neurosciences, která se snaží využít poznatky o proteinu Klotho k vývoji klinické léčby, přičemž se zaměřuje zejména na amyotrofickou laterální sklerózu (ALS). Klotho je dlouho považován za fascinující faktor v biologii stárnutí, protože u myší jeho zvýšená exprese prodlužovala život, zatímco jeho ztráta vedla k předčasnému úpadku. Tento protein ovlivňuje více systémů – ledviny, mozek, svaly a kardiovaskulární tkáň – a jeho pokles s věkem z něj dělá slibného kandidáta pro terapie prodlužující zdravý život (healthspan).
KLTO-202 a genová terapie
Vlajkovým programem společnosti je KLTO-202, který dodává protein Klotho pomocí genové terapie s cílem chránit neurony a zachovat motorické funkce u ALS. ALS je neurodegenerativní onemocnění, u kterého dochází k degeneraci motorických neuronů, což vede k postupné ztrátě svalové kontroly, atrofii a paralýze. V tomto onemocnění se biologické stárnutí a neurodegenerace projevují s tragickou jasností.
Doktor Joseph Sinkule, zakladatel a generální ředitel Klotho Neurosciences, věří, že budoucnost léčby neurodegenerativních onemocnění nespočívá v umlčování poškozených drah, ale v obnově vlastních obranných mechanismů těla. Klotho vnímá jako klíčový protein, který chrání neurony, zmírňuje zánět a odstraňuje buněčný odpad. Podle jeho slov, pokud se podaří genovou terapií dodat protein Klotho v terapeutických hladinách do neuronů, dendritů a oblastí motorické kůry, mělo by to pozitivně ovlivnit přenos signálů z mozku do svalů.
KLTO-202 využívá adeno-asociovaný virus (AAV) jako vektor k dodání genu Klotho přímo do postižených nervových tkání. Předklinické studie na zvířecích modelech (myši, psi a primáti) prokázaly, že protein s-KL (sekretovaný Klotho) má neuroprotektivní a protizánětlivé účinky, které se společnost snaží přenést i do klinických studií.
Pragmatický přístup k cílení na nemoci
Klotho je sice zkoumán v souvislosti s dlouhověkostí, ale Klotho Neurosciences se zaměřuje na klinický realismus. Cílení přímo na „prodloužení délky života“ (lifespan) je podle Dr. Sinkuleho sice vědecky zajímavé, ale prakticky neproveditelné kvůli potřebě studií trvajících desítky let s obrovským počtem účastníků.
Místo toho se společnost soustředí na měřitelné výsledky v oblasti nemocí souvisejících s věkem. Patří sem ALS a další neurodegenerativní onemocnění, úbytek svalů, ztráta kostní hmoty, onemocnění ledvin a kardiovaskulární patologie. Úspěch v léčbě jedné nebo dvou z těchto nemocí by znamenal nejen prodloužení života, ale především zlepšení doby zdravého života (healthspan).
Epigenetika a „Hodiny Klotho“
Se stárnutím klesá hladina proteinu Klotho v důsledku epigenetických změn, kdy metylace DNA umlčuje gen Klotho. Místo toxické a nespecifické demetylace se Klotho Neurosciences rozhodla použít AAV vektor k dodání funkčního genu do buněk, čímž zajistí dlouhodobou expresi proteinu v cytoplazmě.
Tento zájem o epigenetiku vedl společnost k vývoji „Hodiny Klotho“ (Klotho Clock), což je krevní test, který kvantifikuje úroveň metylace promotoru genu Klotho. Tento test má být použit v klinických studiích k vyvážení kohort (skupin pacientů, kteří rychle stárnou, a těch, kteří stárnou pomaleji). Dr. Sinkule dodává, že v budoucnu by tento test mohl sloužit k určení biologického věku jedince a u rychle stárnoucích osob by mohla být aplikována genová terapie Klotho.
Zaměření a budoucí plány
Přestože se nedávno objevily zprávy o vypršení platnosti dohody o záměru s firmou Turn Biotechnologies, Dr. Sinkule zdůraznil, že důvodem bylo nesoulad dlouhodobých priorit a hlavním cílem zůstává pokrok v klíčových programech výzkumu a vývoje Klotho. Prioritou je nyní dokončit vývoj KLTO-202 a shromáždit potřebná data pro regulační orgány a investory.
Dr. Sinkule označuje Klotho za „hlavní gen“ (master gene), který reguluje síť následných drah spojených s odolností, opravou a metabolickou rovnováhou, což jim dává platformu pro vývoj více léčiv pro různé indikace související se stárnutím. Domnívá se, že Klotho je silný faktor dlouhověkosti, ale pro dosažení zdravého dlouhého života je nutná i kombinace zdravého životního stylu, včetně cvičení, správné stravy a dostatečného spánku.