Souvislost mezi variantou genu APOE a rizikem neurodegenerativních onemocnění
Gen APOE hraje významnou roli v metabolismu cholesterolu a zánětlivých procesech v mozku. Zatímco u varianty APOE4 je dlouhodobě sledováno zvýšené riziko rozvoje Alzheimerovy choroby, varianta APOE2 je spojována s nižším rizikem tohoto onemocnění a mírně vyšší délkou života. Nové výzkumy se zaměřují na roli pericytů, buněk klíčových pro udržení integrity hematoencefalické bariéry, která s postupujícím věkem ztrácí svou těsnost, což vede k rozvoji zánětlivých procesů a poškození mozkové tkáně.
Výsledky experimentů na myších modelech
Výzkumný tým analyzoval hustotu pericytů u myších modelů s lidskými genovými variantami APOE2, APOE3 a APOE4. Analýza prokázala, že u myší s variantou APOE2 dochází k vyšší expresi markerů pericytů a zároveň k vyšší integritě hematoencefalické bariéry. Tato zjištění naznačují, že varianta APOE2 přispívá k udržení bariérových funkcí v mozku efektivněji než ostatní varianty.
Analýza na úrovni lidských buněk
K objasnění mechanismů působení byla využita technologie CRISPR/Cas9 pro vytvoření izogenních lidských pericytů odvozených z indukovaných pluripotentních kmenových buněk (iPSC), které nesly jednotlivé alely APOE2, APOE3 nebo APOE4. Modely využívající tyto specifické pericyty v kombinaci s endoteliálními buňkami a astrocyty potvrdily, že pericyty s variantou APOE2 zajišťují vyšší stabilitu mozkové bariéry. U těchto buněk byla rovněž pozorována vyšší odolnost vůči buněčnému stárnutí a snížená akumulace amyloidu-beta.
Mechanismus lipidového metabolismu
Lipidomická a proteomická analýza odhalila specifický metabolický profil buněk s variantou APOE2. Tyto buňky vykazují efektivnější zpracování lipidů, což zahrnuje zvýšenou expresi proteinů zodpovědných za beta-oxidaci a transport lipidů. Nižší akumulace lipidových kapiček v pericytech APOE2 naznačuje schopnost buňky udržet metabolickou homeostázu. Výzkum dále ukázal, že podání rekombinantního proteinu APOE2 může u pericytů s variantami APOE3 a APOE4 obnovit některé funkce a snížit nežádoucí hromadění lipidových kapiček. Tato zjištění přinášejí nové poznatky o buněčných procesech, které mohou ovlivňovat vnímavost k neurodegenerativním stavům.