Role imunitního kontrolního bodu PD-1/PD-L1 v léčbě Alzheimerovy choroby
Protein PD-L1, nacházející se na povrchu buněk, funguje jako kontrolní bod imunitního systému. Při vazbě na receptor PD-1, který je přítomen na povrchu T a B lymfocytů, dochází k utlumení imunitní aktivity. Tento mechanismus slouží jako fyziologická brzda bránící přehnaným imunitním reakcím. Nádorové buňky však tento systém využívají k vlastní ochraně před imunitním systémem. Z tohoto důvodu se výzkum v oblasti onkologie dlouhodobě zaměřuje na inhibitory kontrolních bodů, tedy protilátky, které umožňují imunitnímu systému identifikovat a eliminovat rakovinné buňky.
Nové poznatky v oblasti Alzheimerovy choroby
Nedávná studie publikovaná v odborném periodiku Science Advances se zaměřuje na využití těchto poznatků při léčbě Alzheimerovy choroby. Zatímco dosavadní výzkumy se soustředily především na systémové podání protilátek, které ovlivňuje imunitní systém v celém těle, nová práce zkoumá přímou aplikaci protilátky proti PD-L1 přímo do mozku u modelů myší s Alzheimerovou chorobou.
Systémové podání protilátek v minulosti naznačovalo schopnost zlepšit odstraňování proteinových agregátů v mozku, avšak mechanismus tohoto účinku byl považován za nepřímý. Mozek je od zbytku těla oddělen hematoencefalickou bariérou, která omezuje prostup imunitních buněk z krevního oběhu. Výzkumníci se proto zabývali otázkou, zda by přímé zacílení na mozkové buňky vedlo k výraznějším výsledkům.
Mechanismus účinku v mozkové tkáni
Studie identifikovala, že mikroglie, tedy vlastní imunitní buňky mozku, vykazují v podmínkách Alzheimerovy choroby dysfunkci spojenou se sníženou schopností fagocytózy a motility. Podobný jev byl pozorován u astrocytů, které hrají roli v udržování neuronální homeostázy. Zvýšená hladina PD-1 a PD-L1 na těchto gliových buňkách vykazuje podobnosti s vyčerpáním periferních imunitních buněk při chronických infekcích či onkologických onemocněních.
V rámci experimentu s využitím myšího modelu 5xFAD vedla přímá intrakortikální aplikace anti-PD-L1 protilátky k obnově motility mikroglie a normalizaci spontánní neuronální vápníkové aktivity. Současně došlo ke snížení zátěže amyloid-beta plaky a zvýšení počtu mikroglií asociovaných s těmito plaky. Podobných výsledků bylo dosaženo i při specifickém snížení exprese PD-L1 u astrocytů.
Souvislosti s buněčným stárnutím
Kromě přímého odstraňování proteinových agregátů se nabízí otázka vlivu na senescentní buňky v mozku. Je známo, že stárnoucí buňky mohou využívat aktivaci imunitních kontrolních bodů k vlastní ochraně před imunitní eliminací, což přispívá k chronickému zánětu v mozkové tkáni. Ačkoliv se aktuální studie zaměřila primárně na funkční aspekty mikroglií a neuronů, předložená data naznačují, že modulace dráhy PD-1/PD-L1 přímo v mozku představuje metodu, která může vést k obnově funkčních interakcí mezi gliovými buňkami a neurony.