Role dendritických buněk typu 1 v imunitním systému
Konvenční dendritické buňky typu 1 (cDC1) představují zásadní složku imunitního systému, která se podílí na aktivaci cytotoxických T-lymfocytů. Tyto buňky hrají klíčovou roli při rozpoznávání a eliminaci patogenů i nádorových buněk. Výzkumy naznačují, že u pacientů s vyšším zastoupením cDC1 lze pozorovat lepší klinickou prognózu, neboť imunitní systém je v takovém případě schopen efektivnější reakce proti malignímu bujení. S přibývajícím věkem však populace těchto buněk v organismu přirozeně klesá, což je spojeno se sníženou imunitní bdělostí.
Mechanismus ztráty funkce dendritických buněk
Nedávno publikovaná práce analyzuje příčiny poklesu aktivity cDC1 v kontextu stárnutí, chronických infekcí a vývoje nádorových onemocnění. Autoři studie identifikovali molekulární řetězec, který vede k umlčení těchto buněk. Tento proces je úzce spjat s transkripčním faktorem IRF8, který je nezbytný pro přežití a správnou funkci cDC1.
Výzkum ukazuje, že vlivem cytokinů spojených se senescencí (SASP) dochází k aktivaci signální dráhy STAT3 v hematopoetických progenitorových buňkách. Následně jsou k lokusu genu IRF8 rekrutovány enzymy DNMT1 a EZH2, které prostřednictvím DNA a histonové metylace gen trvale umlčí. Tento mechanismus funguje jako bistabilní spínač, který po přepnutí do stavu nízké exprese IRF8 znemožňuje buňce produkovat interleukin IL-12p70. Dosavadní farmakologické pokusy o obnovu funkce těchto buněk pomocí inhibitorů STAT3, DNMT či EZH2 vykazovaly pouze omezené výsledky, protože cíleně zasahovaly pouze jednotlivé uzly systému, zatímco zbývající mechanismy nadále udržovaly gen v umlčeném stavu.
Možnosti buněčné terapie
Autoři studie navrhují alternativní řešení založené na využití buněčné terapie ex vivo. Místo snahy o opětovnou aktivaci umlčených buněk v organismu navrhují výrobu funkčních cDC1 v kontrolovaném prostředí bioreaktoru. Pokud jsou tyto buňky produkovány mimo vliv prostředí, které aktivuje dráhu STAT3, nedochází k metylaci lokusu IRF8.
Tento koncept vychází z protokolu pro produkci takzvaných alfa-DC1 dendritických buněk, který byl vyvinut v uplynulých letech a již byl testován v klinických studiích zaměřených na léčbu maligních gliomů, melanomů a dalších pevných nádorů. Podle autorů práce takto připravené buňky fungují jako náhrada za vlastní imunitní buňky pacienta, které vlivem stárnutí nebo patologických procesů ztratily schopnost efektivní imunitní odpovědi. Tato zjištění nabízejí teoretický rámec pro pochopení selhání imunitní kontroly u stárnoucí populace a zdůvodňují dosavadní klinické výsledky buněčných vakcín.