Vaskulární kalcifikace jako proces stárnutí
Cévní systém prochází s přibývajícím věkem změnami, které zahrnují mineralizaci cévních stěn. Tento proces, při kterém dochází k ukládání fosforečnanu vápenatého do cévní tkáně, vede ke ztrátě elasticity a tuhosti cév. I když se kalcifikace často vyskytuje souběžně s aterosklerózou, jedná se o nezávislý mechanismus, který způsobuje dysfunkci cévního systému bez ohledu na přítomnost aterosklerotických plátů.
Kalcifikace cév a srdečních chlopní, například aortální chlopně, představuje klinicky závažný stav. Tuhnutí cévních stěn je spojeno s rozvojem hypertenze a dalšími komplikacemi. Současné terapeutické možnosti, jako je například chelace pomocí EDTA, vykazují v klinických studiích pouze omezený přínos. Z tohoto důvodu se pozornost vědeckých pracovišť zaměřuje na nové molekulární mechanismy, které by mohly progresi tohoto procesu zpomalit.
Mechanismus cévní kalcifikace
Klíčovým faktorem v procesu kalcifikace je změna fenotypu buněk hladkého svalstva cév. Tyto buňky přecházejí z kontraktilního stavu do stavu syntetického či zánětlivého, během něhož získávají vlastnosti podobné osteoblastům, tedy buňkám tvořícím kostní tkáň. Tento přechod je doprovázen metabolickým přeprogramováním buněk, při kterém dochází k odklonu od oxidativní fosforylace směrem k aerobní glykolýze. Výsledkem je zvýšená produkce laktátu, který dále stimuluje kalcifikační procesy prostřednictvím mitochondriální dysfunkce a mitofagie.
Výzkum enzymu PKM2
Centrální roli v tomto metabolickém přeprogramování hraje enzym pyruvátkináza M2 (PKM2), který reguluje syntézu laktátu. Nedávný výzkum publikovaný v odborném tisku identifikoval specifický mikropeptid, označený jako PKM2 AP, který se u pacientů s chronickým onemocněním ledvin a přidruženou cévní kalcifikací vyskytuje ve zvýšené míře.
Studie prokázala, že tento mikropeptid o délce 40 aminokyselin funguje jako takzvané molekulární lepidlo. PKM2 AP usnadňuje vazbu enzymu PKM2 na E3 ubikvitin ligázu STUB1, což vede k následné degradaci enzymu PKM2. Tímto mechanismem dochází k potlačení aerobní glykolýzy a snížení tvorby laktátu v buňkách hladkého svalstva aorty.
Výsledky experimentů na zvířecích modelech potvrdily, že podávání mikropeptidu PKM2 AP vede ke zpomalení progrese vaskulární kalcifikace. I když se v současnosti jedná o proces zpomalení nikoliv o úplnou reverzi již existujících změn v tkáních, představují tato zjištění nový směr v hledání terapeutických možností pro ovlivnění cévních chorob souvisejících s věkem.