Mechanismus vlivu genu APOE na neurodegeneraci
Gen APOE, konkrétně jeho varianta APOEε4, je dlouhodobě považován za nejvýznamnější genetický rizikový faktor rozvoje Alzheimerovy choroby. Dosavadní výzkumy se zaměřovaly především na roli této varianty v metabolismu lipidů a souvisejícím zánětlivém procesu v mikroglíi. Aktuální poznatky však rozšiřují chápání tohoto mechanismu o vliv na oligodendrocyty, což jsou buňky zodpovědné za tvorbu a udržování myelinu.
Myelin funguje jako izolační vrstva neuronových axonů a je nezbytný pro efektivní přenos nervových vzruchů. K přirozenému úbytku myelinu dochází během procesu stárnutí, což je považováno za jeden z faktorů přispívajících k poklesu kognitivních funkcí. Nová zjištění naznačují, že varianta APOEε4 tento proces urychluje prostřednictvím narušení signální dráhy Wnt v oligodendrocytech.
Vliv varianty APOEε4 na myelinaci
Výzkum využívající technologii CRISPR k systematickému vyřazování genů v lidských oligodendrocytech nesoucích variantu APOEε4 identifikoval klíčovou roli signální dráhy Wnt. Při jejím nedostatku dochází v buňkách k hromadění lipidových kapének namísto jejich využití pro tvorbu myelinové pochvy. Analýza projevů genové exprese ukázala, že u buněk s variantou APOEε4 dochází k potlačení této signální dráhy v důsledku snížené hladiny proteinu beta-catenin a nadměrné aktivity proteinu GSK3b. Protein GSK3b přitom působí jako inhibitor dráhy Wnt.
Možnosti ovlivnění myelinace
Experimentální zásahy do aktivity proteinu GSK3b prokázaly, že inhibice tohoto proteinu u oligodendrocytů s variantou APOEε4 vede ke snížení hromadění lipidů a obnově myelinace. V rámci testů na organoidních kulturách bylo po aplikaci inhibitoru zaznamenáno nejen zlepšení myelinace, ale i podpora růstu neuronálních axonů.
Tyto výsledky představují důkaz konceptu pro možnou terapeutickou strategii založenou na modulaci aktivity GSK3b za účelem obnovy signální dráhy Wnt. Zjištění poskytují nový pohled na to, jak genetická predispozice prostřednictvím metabolických procesů v podpůrných mozkových buňkách narušuje integritu neurálních sítí, což je proces, který se pravděpodobně podílí na progresi neurodegenerativních onemocnění.