Mechanismus buněčného stárnutí a jaterní tkáň
S přibývajícím věkem dochází v lidském organismu k hromadění senescentních buněk. Tento proces je částečně způsoben poklesem schopnosti imunitního systému tyto buňky efektivně eliminovat, což je jev patrný zejména u mladých jedinců. Senescentní buňky přestávají podléhat replikaci, zvyšují svůj objem a produkují směs signálních molekul označovanou jako Senescence-Associated Secretory Phenotype. Tyto látky vykazují prozánětlivé účinky a narušují strukturu i funkci tkání, čímž přispívají k chronickému systémovému zánětu spojenému s procesem stárnutí.
Změny v organizaci jaterní tkáně
Nová zjištění publikovaná v rámci The Cellular Senescence Network Consortium se zaměřují na vliv akumulace senescentních buněk na jaterní tkáň. Játra jsou za běžných podmínek organizována do zón s odlišnými metabolickými funkcemi, přičemž tato zonace se s věkem postupně vytrácí. Výzkumníci využili prostorovou transkriptomiku a metodu snRNA-seq k analýze jaterní tkáně u myších modelů různého věku.
Analýza prokázala u středně starých myší ztrátu standardních zonálních podpisů. Ta se projevuje expanzí genové exprese typické pro druhou zónu a současným úbytkem genové exprese charakteristické pro třetí zónu, což indikuje ztrátu specifické buněčné identity. Výzkum identifikoval specifické věkové, zonální a pohlavní charakteristiky senescentních podpisů, které vykazují korelaci se změnami v zonaci jater.
Kauzalita a buněčné mechanismy
Kauzální souvislost mezi přítomností senescentních buněk a stárnutím jater potvrdilo pozorování u mutantních modelů Ercc1, které vykazují zrychlenou senescenci. V rámci jaterní tkáně dochází u starších jedinců k rozvoji shluků hepatocytů, které postrádají zonální charakteristiky a vykazují výrazný profil spojený se sekrečním fenotypem senescentních buněk.
Zjištěné profily genové exprese u senescentních hepatocytů naznačují, že na ztrátě zonace a narušení buněčné komunikace se podílí snížená signalizace dráhy WNT a zvýšená aktivita kostního morfogenetického proteinu. Tato data objasňují, jakým způsobem senescentní buňky ovlivňují biologické stárnutí jaterní tkáně skrze narušení mezibuněčné signalizace a ztrátu metabolické integrity hepatocytů.