Souvislost mezi zánětlivými procesy v kostní dřeni a úbytkem kostní hmoty během stárnutí
Výzkumný tým se zaměřil na mechanismus, kterým stárnutí kostní dřeně ovlivňuje schopnost organismu vytvářet novou kostní tkáň. Proces obnovy kostí zajišťují osteoklasty, které stávající tkáň odbourávají, a osteoblasty, které ji budují. Osteoblasty se vyvíjejí z mezenchymálních kmenových buněk v kostní dřeni, které však s přibývajícím věkem častěji diferencují do tukových buněk. Tento posun vede k hromadění tuku a zvýšené zánětlivosti, což negativně ovlivňuje integritu kostí.
Role signalizační dráhy cGAS-STING
Studie publikovaná v časopise Advanced Science identifikovala signalizační dráhu cGAS-STING jako klíčový faktor tohoto procesu. Tato dráha je součástí vrozené imunity a obvykle reaguje na přítomnost cizorodé DNA v cytoplazmě buněk. U starších jedinců však dochází k její neadekvátní aktivaci vlivem vnitřních podnětů, jako je například uniklá mitochondriální DNA.
Výzkumníci zjistili, že aktivace dráhy cGAS-STING v makrofázích kostní dřeně koreluje s věkem. Experimenty na myších modelech ukázaly, že potlačení genu STING specificky v makrofázích vedlo k zachování kostní denzity, snížení počtu tukových buněk v kostní dřeni a podpoře tvorby nové kostní tkáně.
Vliv tukových buněk a molekuly DPP4
Důležitým zjištěním je interakce mezi stárnoucími tukovými buňkami a makrofágy. Tukové buňky v kostní dřeni vylučují zvýšené množství proteinu DPP4. Tato molekula se váže na receptor TLR4 na povrchu makrofágů, čímž posiluje aktivaci dráhy cGAS-STING. Zároveň dochází k poškození mitochondrií v makrofázích, což vytváří zpětnovazebný mechanismus udržující trvalý zánětlivý stav.
Vztah k hladině NAD+
Aktivace dráhy cGAS-STING vede u makrofágů ke zvýšené produkci enzymu CD38. Tento enzym degraduje NAD+, klíčový koenzym pro buněčný metabolismus. CD38 nacházející se na povrchu makrofágů navíc vyčerpává extracelulární zásoby NAD+ a jeho prekurzoru NMN, což omezuje zdroje dostupné pro okolní kmenové buňky tvořící kostní tkáň. Důsledkem je narušení mitochondriální funkce a snížená produkce buněčné energie v těchto buňkách.
Možnosti terapeutické intervence
Autoři studie testovali kombinovanou intervenci zahrnující podávání inhibitoru dráhy STING (H-151) a suplementaci NAD+ prekurzorem NMN u stárnoucích myší. Tato kombinace vykazovala srovnatelné výsledky v ochraně kostní struktury jako standardní léčba osteoporózy přípravkem alendronát. Zjištění naznačují, že modulace zánětlivých drah v kostní dřeni a obnova hladiny NAD+ mohou představovat cestu k ovlivnění patologických změn kostí spojených s věkem. Autoři nicméně upozorňují, že vzhledem k povaze studie je pro potvrzení účinnosti u lidí zapotřebí dalšího výzkumu.