Současné metody vyhledávání geroprotektivních látek
Vývoj nových léčiv zaměřených na ovlivnění procesů stárnutí se tradičně opírá o screening rozsáhlých knihoven molekul. Vzhledem k vysokému počtu možných kombinací je tento proces obvykle veden hypotézou, která zužuje výběr na zvládnutelný objem látek. V posledních letech se v této oblasti stále častěji využívají metody založené na analýze transkriptomických dat, tedy informací o genové expresi. Cílem je identifikovat sloučeniny, které úpravou metabolismu vykazují potenciál mírně zpomalovat stárnutí.
Limity dosavadních přístupů
Dosavadní výzkumy na bezobratlých organismech vedly k identifikaci stovek látek prodlužujících délku života. Validace těchto výsledků napříč různými druhy však zůstává omezená. Většina identifikovaných geroprotektorů spadá do již dobře prozkoumaných skupin, jako jsou inhibitory mTOR, aktivátory AMPK nebo inhibitory histondeacetyláz. Jelikož tyto dráhy regulují základní buněčné procesy, jejich farmakologická modulace může vyvolávat pleiotropní efekty, tedy ovlivnění více nesouvisejících znaků současně. Spoléhání se na úzký okruh známých mechanismů naznačuje potřebu nástrojů, které by umožnily priorizovat širší spektrum kandidátních látek.
Metodika založená na transkriptomice
V rámci transkriptomicky orientovaného výzkumu se využívají dva hlavní přístupy. Prvním je takzvaný reverzní přístup, který hledá látky schopné zvrátit genové změny asociované se stárnutím. Tento postup vedl například k objevu oridoninu, inhibitoru AKT, který prodloužil délku života u kvasinek a myší. Tento model však vychází z předpokladu, že veškeré změny spojené se stárnutím jsou pro organismus škodlivé, což je v rozporu s poznatky naznačujícími adaptivní povahu některých z nich.
Druhým přístupem je metoda napodobování, která identifikuje látky schopné navodit transkriptomický profil podobný známým intervencím proti stárnutí. Touto cestou byly identifikovány například látky allantoin či rilmenidin. Omezením tohoto postupu je tendence k opakovanému objevování již známých mechanismů, což snižuje pravděpodobnost odhalení zcela nových biologických procesů.
Nová zjištění a predikční modely
Výzkum využívající modelové organismy Caenorhabditis elegans a myši naznačil, že část změn v genové expresi spojených se stárnutím je adaptivní a může paradoxně přispívat k dlouhověkosti. Analýza koexpresních sítí identifikovala moduly spojené s délkou života. Jedná se o moduly stárnutí, které jsou obohaceny o geny pro translaci a mitochondriální funkce, a moduly dlouhověkosti, v nichž převažují geny stresové odpovědi, včetně cílů genu daf-16.
Tyto moduly dlouhověkosti byly potvrzeny i v určitých tkáních myší, kde korelují s dobou zdravého života. Na základě těchto transkriptomických podpisů bylo provedeno testování, které vedlo k identifikaci sedmi nových geroprotektivních látek. Výsledky ukazují, že profily genové exprese konzervovaných procesů spojených se stárnutím mohou sloužit jako validní predikční nástroj pro vyhledávání účinných sloučenin ovlivňujících procesy stárnutí.