Buněčná senescence a mechanismy sekrece látek
Výzkumný tým publikovaný v časopise Aging popsal rozdíly v sekrečních profilech buněk, které vstoupily do stavu senescence v důsledku aktivace onkogenu, oproti buňkám, u nichž byl tento stav vyvolán expresí proteinu p16. Buněčná senescence je proces, při kterém buňky přestanou dělit, ale nadále zůstávají metabolicky aktivní a vylučují směs látek označovanou jako senescenční sekretorický fenotyp (SASP). Ten obvykle zahrnuje zánětlivé faktory, ionty, metabolity a extracelulární vezikuly.
Analýza sekrečních profilů
V rámci studie byly porovnány tři skupiny lidských fibroblastů IMR-90. První skupina byla indukována k senescenci pomocí onkogenu H-RASG12V, druhá skupina pomocí virového vektoru zajišťujícího expresi p16 a třetí skupina sloužila jako kontrolní. Výsledky ukázaly zásadní rozdíly v produkci látek. Zatímco buňky s aktivovaným onkogenem RAS vylučovaly zánětlivé faktory, jako je IL-1β, buňky s expresí p16 tyto faktory v takovém rozsahu neprodukovaly.
Srovnání potvrdilo, že sekretom buněk lze rozdělit na dvě hlavní části. První je rozpustná frakce (sSASP), obsahující proteiny a další jednoduché komponenty, a druhou jsou extracelulární vezikuly (evSASP). Bylo zjištěno, že buňky s expresí p16 postrádají produkci zánětlivé složky sSASP, ale nadále produkují extracelulární vezikuly.
Přenos senescenčních vlastností
Extracelulární vezikuly (sEVs) z obou skupin senescentních buněk vykazovaly schopnost ovlivňovat okolní nesenescentní buňky. Vezikuly odvozené od buněk s p16 indukovaly expresi tohoto biomarkerů v cílových buňkách, aniž by však vyvolaly produkci zánětlivých cytokinů, jako jsou IL-6 a IL-8. Vezikuly z buněk s aktivovaným onkogenem RAS naopak stimulovaly produkci těchto zánětlivých faktorů.
Výzkumníci dále prokázali, že extracelulární vezikuly získané z fibroblastů starších jedinců jsou schopny indukovat proces senescence u mladých fibroblastů i v případě, že jsou izolovány od ostatních složek sekretomu. Všechny typy zkoumaných vezikul zároveň stimulovaly poškození DNA, které bylo měřeno pomocí biomarkerů, jako je γH2AX.
Závěry výzkumu
Tato zjištění naznačují, že sekretom senescentních buněk nepůsobí jednotně a jeho složení závisí na způsobu, jakým byla senescence vyvolána. Přítomnost vezikulární složky (evSASP) je spojena s negativními účinky i u buněk, které nevykazují klasický zánětlivý profil. Aktuálně však není jasné, jaké konkrétní látky jsou uvnitř těchto vezikul obsaženy, ani jakými mechanismy přesně působí na transkripci v cílových buňkách. Otázkou pro další výzkum zůstává možnost terapeutického ovlivnění těchto extracelulárních vezikul či mechanismů jejich produkce.