Mechanizmy neurodegenerace u synukleinopatií
Parkinsonova choroba a demence s Lewyho tělísky jsou klasifikovány jako synukleinopatie. Tyto stavy jsou definovány šířením nesprávně poskládaného proteinu alfa-synukleinu centrálním nervovým systémem. Přítomnost tohoto proteinu v mozkové tkáni vede k patologickým změnám v buněčném chování a následně k zániku neuronů v postižených oblastech.
Nový výzkum publikovaný v odborném tisku se zaměřil na otázku, proč jsou určité části mozku vůči těmto patologickým procesům náchylnější než jiné. Autoři studie analyzovali data od 89 pacientů trpících demencí s Lewyho tělísky a srovnali je s kontrolní skupinou. Pomocí magnetické rezonance vědci mapovali kortikální tloušťku a tato zjištění následně propojili s daty o genové expresi z posmrtných analýz zdravých mozků.
Výsledky analýz ukazují, že úbytek kortikální tloušťky není náhodným procesem, ale odráží selektivní molekulární zranitelnost určitých oblastí. K nejvýraznějšímu úbytku dochází v oblastech, které se v mozku vyznačují zvýšenou mitochondriální aktivitou a vyšší hustotou synaptické transmise. Tyto oblasti jsou z funkčního hlediska komplexnější, což je zároveň činí křehčími vůči patologickým mechanismům spojeným s hromaděním alfa-synukleinu.
Molekulární a strukturální souvislosti
Transcriptomický profil oblastí s redukovanou tloušťkou vykazuje shodu s genovými drahami, které jsou již dříve spojovány s Parkinsonovou a Alzheimerovou chorobou. Tato skutečnost naznačuje existenci sdílených patogenních mechanismů napříč různými typy neurodegenerace. Výzkum však identifikoval i 90 specifických genů, které s těmito drahami nesouvisejí a jsou propojeny zejména s GABAergní signalizací.
Prostorové mapování dále potvrdilo, že oblasti s největším úbytkem tkáně se shodují s distribucí specifických neurotransmiterových receptorů, konkrétně receptorů GABAA, dopaminergních receptorů D2 a serotoninových receptorů 5-HT1A, 5-HT1B a 5-HT4. Pozorovaný vzorec úbytku mozkové tkáně rovněž odpovídá strukturální konektivitě mozku, což naznačuje, že patologie se šíří skrze stávající neuronové sítě.
Závěry studie tedy naznačují, že rozložení poškození mozku u demence s Lewyho tělísky je určováno kombinací genetických predispozic k mitochondriální a synaptické dysfunkci a strukturálním uspořádáním mozkových sítí. Tento poznatek vysvětluje, proč je degenerativní proces v rámci tohoto onemocnění lokalizován selektivně do konkrétních kortikálních oblastí.