Nové poznatky o potenciální léčbě aterosklerózy
Společnost Cyclarity Therapeutics, Inc., biofarmaceutická společnost ve fázi klinického vývoje, která se zabývá tvorbou cyklodextrinových molekul pro cílené odstraňování toxických látek, oznámila data z klinické studie své hlavní kandidátní látky, UDP-003. Tyto informace byly prezentovány na vědeckém zasedání American Heart Association Vascular Discovery Scientific Sessions.
Data ze studie, prováděné na Monash Victorian Heart Institute (VHI), představují první klinický důkaz, že 7-ketocholesterol (7KC), považovaný za základní příčinu aterosklerózy, může být bezpečně cílen a odstraněn z lidského těla. Tento objev je vnímán jako významný krok směrem k posunu v léčbě kardiovaskulárních onemocnění od pouhého zpomalování poškození tepen k dosažení skutečného zvrácení plaku. Výzkumy naznačují, že již jednoprocentní snížení koronárního plaku je spojeno s až 25procentním snížením rizika závažných kardiovaskulárních příhod, jako je infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda.
Dr. Stephen Nicholls, ředitel Monash Victorian Heart Institute a hlavní zkoušející studie, uvedl, že „kardiovaskulární onemocnění zůstávají celosvětově hlavní příčinou úmrtí, přesto se většina léčebných postupů zaměřuje spíše na zpomalení jejich progrese než na odstranění základního poškození, které je způsobuje.“ Zmínil také, že „počáteční data z této klinické studie UDP-003, která nabízejí první důkaz bezpečné exkrece oxidovaného cholesterolu u lidí, představují zásadní posun v tom, jak uvažujeme o léčbě kardiovaskulárních onemocnění; jde o raný krok, ale naznačuje, že bychom mohli být schopni zvrátit průběh aterosklerózy a primárně chránit před hromaděním budoucího oxidovaného cholesterolu.“
Mechanismus účinku a odlišnost od stávajících terapií
Většina kardiovaskulárních léků, včetně statinů, protizánětlivých léčiv a terapií na bázi RNA, působí systémově v celém těle s cílem měnit regulaci cholesterolu, zánětu a genové exprese. Naproti tomu látka UDP-003 společnosti Cyclarity se přímo váže na 7KC, základní příčinu tvorby plaku, a následně usnadňuje jeho vylučování močí. Tento přístup přímo cílí na klíčový zdroj poškození v rámci plaku s cílem zvrátit a předcházet ateroskleróze, hlavní příčině kardiovaskulárních onemocnění. Děje se tak lokálně v plaku, což má snížit riziko nežádoucích systémových účinků.
Spolugenerální ředitel a spoluzakladatel společnosti Cyclarity, Dr. Matthew O’Connor, k tomu dodal: „Udržování kardiovaskulárního zdraví je jedním z nejsilnějších nástrojů pro prodloužení jak délky života, tak doby zdraví, vzhledem k jeho ústřední roli při zpomalování systémového stárnutí a zachování funkce mozku, ledvin, svalů a metabolismu. Přesto přímé cílení na 7KC – klíčovou hnací sílu tvorby plaku – bez narušení základních biologických procesů zůstalo v medicíně kritickou a nevyřešenou výzvou.“ Dále uvedl, že „prokázáním, že je možné se přesně vázat na tento toxický vedlejší produkt a bezpečně jej vyloučit, aniž by došlo k narušení systémů, na nichž tělo závisí, se těšíme na další práci, abychom přinesli léčbu, která zachrání miliony životů a zásadně změní trajektorii našeho stárnutí.“
7KC je považován za biologicky aktivní hnací sílu kardiovaskulárních onemocnění, která přispívá k zánětu, buněčné smrti a nestabilitě plaku. Stal se tak důležitým cílem u vznikajících terapií zaměřených na léčbu onemocnění u jeho kořene. Kromě kardiovaskulárních onemocnění je 7KC spojován s Alzheimerovou chorobou, Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH) a dalšími chorobami souvisejícími s věkem. UDP-003 je první terapeutikum ve fázi klinického vývoje, které bylo objeveno pomocí proprietární AI Platform společnosti Cyclarity, jež navrhuje cyklodextrinové molekuly pro zvrácení onemocnění a ochranu před budoucím hromaděním škodlivých molekul a patologií souvisejících se stárnutím.
Detaily klinické studie
Účastníci této první studie na lidech, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie, byli randomizováni k přijímání UDP-003 nebo placeba v jedné ze šesti dávkových úrovní, buď jako jednorázovou dávku, nebo jako sérii šesti podání během 17 dnů. Jedna kohorta pacientů měla v anamnéze Major Adverse Cardiac Events (MACE).
Výsledky studie fáze 1 splnily a překročily primární, sekundární a průzkumné cílové parametry, které hodnotily bezpečnost, farmakokinetiku (PK) a farmakodynamiku (PD) UDP-003. Mezi klíčová zjištění patří:
Farmakodynamická data prokázala jasnou, na dávce závislou exkreci 7KC močí u účastníků užívajících aktivní UDP-003. To představuje první klinický důkaz, že 7KC může být mobilizován a vyloučen z lidského těla. Látka byla dobře tolerována ve všech dávkových úrovních. Nebyly pozorovány žádné závažné nežádoucí události napříč kohortami zvyšování dávek. UDP-003 vykazovala nízký poločas rozpadu pouhé 3 hodiny a nebylo pozorováno žádné významné bioakumulace. Byla stanovena kompletní PK profilace u lidských subjektů, která prokázala lineární vztah mezi dávkou a expozicí a poločas rozpadu přibližně tři hodiny, což je v souladu s plánovaným dávkovacím režimem. Tento PK profil podporuje proveditelnost méně častých dávkovacích schémat, která by mohla významně zvýšit dodržování léčby pacienty.
Cyclarity v současné době zařazuje pacienty s akutním koronárním syndromem (ACS) do kohorty účinnosti probíhající studie fáze 1, která zahrnuje předléčebnou a poléčebnou koronární CT angiografii (CCTA) k posouzení změn plaku. Společnost očekává zahájení studie fáze 2 koncem roku 2026, jejímž primárním cílem bude prokázání regrese plaku.
Dr. Daniel M. Clemens, viceprezident biologie ve společnosti Cyclarity, komentoval: „Většina lidí věří, že statiny zmenšují plak, ale ve skutečnosti i nejvyšší tolerované dávky často vedou k méně než jednoprocentnímu snížení.“ Doplnil, že „náš přístup je zásadně odlišný. UDP-003 je speciálně navržená molekula, jejímž účelem je najít 7KC, zachytit ho a bezpečně ho doprovodit do ledvin k vyloučení močí. Neznamená to jen zpomalení požáru; posíláme ‚hasiče‘, aby odstranili toxické palivo.“
UDP-003 je zkoumaná injekční malá molekula (cyklodextrin), navržená k zmenšení plaku selektivním odstraněním 7-ketocholesterolu. Ateroskleróza, hromadění plaku, které zužuje tepny a může vést k infarktu myokardu a cévní mozkové příhodě, je primární příčinou kardiovaskulárních onemocnění, která jsou celosvětově hlavní příčinou úmrtí.