Výzkum prováděný v laboratořích Calico Labs je příkladem přístupu, který se zaměřuje na ovlivňování metabolismu, aby došlo k mírnému zpomalení stárnutí. Jak tkáně a buněčné struktury stárnou, dochází k jejich poškození a dysfunkci, což vyvolává buněčný stres mnoha způsoby. Buňky na tento stres reagují různě, a některé z těchto reakcí mohou situaci ještě zhoršit. Ideálním řešením by bylo opravit původní poškození způsobující stres, avšak zde je místo toho zkoumán způsob, jak upravit chování buněk tak, aby se minimalizovaly jejich maladaptivní reakce na stres.
Význam integrované stresové odpovědi (ISR)
Jednou z hlavních oblastí výzkumu Calico Labs je tzv. integrovaná stresová odpověď (ISR), což je zachovaný signální mechanismus napříč druhy. ISR je zajímavá pro její možnou souvislost s řadou nemocí souvisejících s věkem a potenciál jako cíl pro vývoj nových léčiv. Calico v současnosti vyvíjí inhibitor ISR známý jako fosigotifátor (ABBV-CLS-7262), který se testuje jako potenciální léčba dvou neurodegenerativních onemocnění. Aby tým Calico lépe porozuměl vlivu ISR na buněčné stavy, použili vědci specifický a přizpůsobitelný buněčný model, který jim umožnil oddělit vliv ISR od jiných procesů, jež buňky aktivují v reakci na stres nebo poškození.
Přesměrování metabolismu buněk v reakci na ISR
Jedním z důležitých zjištění výzkumu Calico Labs bylo potlačení tzv. cyklu kyseliny citronové (TCA), což je klíčová série reakcí pro produkci energie prostřednictvím buněčného dýchání. Výzkumníci zjistili, že i při nízké aktivaci ISR dochází k přesměrování uhlíku z mitochondrií k produkci aminokyselin a glutathionu. Glutathion je významný antioxidant, který chrání buňky, což naznačuje, že ISR může pomoci buňkám adaptovat se na mitochondriální dysfunkci nebo na nedostatek živin. Tyto podmínky jsou typickými spouštěči této dráhy, a díky ISR mohou buňky změnit své metabolické nastavení, aby se lépe vypořádaly s těmito problémy.
Vznik tukových kapének a souvislost s neurodegenerativními nemocemi
Další zajímavé zjištění se týkalo tvorby tzv. lipidových kapének, což jsou drobné kapky obsahující tuky, které mohou vznikat při aktivaci ISR. Vědci použili syntetický nástroj k aktivaci ISR a pozorovali tvorbu těchto lipidových kapének. Jejich vznik je zajímavý, protože byl již dříve spojen s neurodegenerativními onemocněními, což by mohlo přinést nové poznatky o tom, jak buněčný stres a hromadění lipidů v buňkách ovlivňuje rozvoj těchto nemocí.
Zdroje
Calico Labs
Studie ISR a stárnutí
Detailní pohled na buněčný stres – Calico Labs